甲巰咪唑治療兒童甲狀腺功能亢進癥不良反應的觀察

周嫻 辛穎

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒內分泌遺傳代謝內科，遼寧沈陽 110000）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱“甲亢”）是一種常見的內分泌疾病，但兒童僅占所有年齡段確診病例的1%~5%，發病率為0.3/10萬~3/10萬［1］。甲亢有3種治療方式：抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）、放射性碘和手術治療，每種治療方式的風險和益處各不相同。相較于手術及放射性碘治療而言，長期ATD治療不僅有效、便利，而且不會造成甲狀腺永久性損傷［2］。國內外共識已將ATD作為甲亢治療的首選，但其缺點是復發率高，緩解率低，相關不良反應多［3-4］。常用ATD包括甲巰咪唑（methimazole，MMI）及丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。由于PTU存在嚴重肝毒性的風險，所以兒童甲亢首選MMI［5］。有研究表明，口服MMI后成人患者可出現皮疹、胃不耐受和關節疼痛等，極少數病例出現粒細胞缺乏和肝毒性，甚至危及生命［6］。而更罕見的有急性胰腺炎、紅斑狼瘡［7-8］，以及胰島素自身免疫綜合征等［9］免疫系統疾病。兒童及青少年產生不良反應的概率更大［10］。ATD相關不良反應是兒童治療中的一個難題，而國內有關兒童甲亢用藥后不良反應大樣本的研究較少［11］，且均未深入探究不良反應潛在的危險因素及相關處理方法［12］，臨床尚存在著諸多困惑。因此本研究回顧性總結、分析MMI治療兒童甲亢的不良反應發生情況及應對策略，探討相關不良反應發生的危險因素，以提高對MMI的認識，從而提高兒童患者的用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2021年5月在中國醫科大學附屬盛京醫院小兒內分泌遺傳代謝內科住院治療的304例甲亢患兒為研究對象。納入標準：（1）初次診斷為甲亢；（2）年齡28 d至14歲；（3）接受MMI治療；（4）門診規律隨訪超過3個月。同時滿足上述4條者即可入組。排除標準：（1）初次住院，但外院確診后已經用藥治療的住院患兒；（2）亞急性甲狀腺炎、急性化膿性甲狀腺炎和醫源性甲亢等有明確病因的甲亢及有自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、骨髓或肝移植病史等基礎疾病；（3）合并感染；（4）臨床資料不全及研究期結束前失訪。符合上述任一條者即排除。

本研究已通過中國醫科大學附屬盛京醫院科研項目倫理審查（2002PS484K）。

1.2 診斷標準

甲亢診斷標準：（1）甲狀腺毒癥所致高代謝的癥狀和體征；（2）甲狀腺腫大；（3）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）增高，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）降低。同時具備以上3個條件，甲亢的診斷即可成立［13］。

粒細胞減少：指外周血中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）低于正常，即新生兒生后2周至1歲時ANC<1.0×109/L，>1歲及成人<1.5×109/L［14］。粒 細 胞 缺 乏：ANC<0.5×109/L［14］。

藥物性肝病：指使用1種或多種藥物后，由藥物或其代謝產物引起的肝臟損傷，主要根據用藥史、停用藥物后的恢復情況、再用藥時的反應、實驗室檢查有肝細胞損傷及膽汁淤積的證據，可采用國際上常用的RUCAM評分系統［陽性：再用藥后丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高>2倍正常值上限］［15-16］。

膽汁淤積：（1）血清總膽紅素<5.0 mg/dL，直接膽紅素>1.0 mg/dL（17 μmol/L）；（2）血清總膽紅素>5.0 mg/dL，直接膽紅素占血清總膽紅素比例≥20%。符合其中1條即可診斷［17］。

1.3 基本信息收集

（1）在我院系統的電子病歷記錄中獲得患兒的基本信息，包括患兒的年齡、性別、家族史等；（2）收集MMI治療前患兒全血細胞計數、甲狀腺激素（FT4和FT3）、TSH、ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）等實驗室檢查結果及MMI初始劑量；（3）收集MMI治療相關的不良反應類型、出現不良反應的時間及治療后是否好轉等相關臨床數據。

1.4 隨訪記錄

查看患兒在門診規律復查的病歷記錄、醫囑、用藥記錄（劑量、頻率和持續時間）、相關實驗室檢查報告，詳細記錄患兒可疑的不良反應及與不良反應相關的可能因素，直到數據收集結束或患兒未繼續門診就診時隨訪結束（隨訪時間均大于3個月）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗或Kruskal-Wallis檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中具有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型，分析影響陽性事件結局的因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MMI相關不良反應的總體概況

2015年1月—2021年5月期間我院甲亢住院患兒共331例，因未規律門診復查、院外用藥等原因排除27例，最終納入304例。其中男性69例（22.7%），女性235例（77.3%）；平均年齡為9.9歲（范圍1.7~13.9歲）。隨訪時間均大于3個月，最長達81個月。304例患兒中，出現不良反應87例（28.6%），其中男性20例（23%），女性67例（77%）。部分患兒可同時或間斷出現多種不良反應，相對常見的有粒細胞減少（39例，12.8%）、皮疹（36例，11.8%）、ALT升高（29例，9.5%）及關節疼痛（9例，3.0%），相對少見的有膽汁淤積（3例，1.0%）、肌肉疼痛（2例，0.7%）、血小板減少（1例，0.3%）、粒細胞缺乏（1例，0.3%）（圖1）。

圖1 304例患兒甲巰咪唑相關不良反應發生率及出現時間

粒細胞減少主要出現在用藥后3個月內（25/39，64%），其中14例出現在用藥后1周，最晚可在用藥后36個月出現，經過口服升ANC的藥物治療后，ANC在3個月內大部分患兒可恢復到正常（35/39，90%）。ALT升高主要發生在用藥后1個月內（17/29，59%），最晚可在用藥后60個月出現，ALT升高≥2倍的患兒予保肝藥后大部分得到有效緩解（7/8，88%）。皮疹主要發生在3個月內（30/36，83%）。27例輕度皮疹，予以密切觀察；9例中重度皮疹，予抗組胺類藥物口服。大部分患兒皮疹減輕至消退；2例皮疹仍未緩解者，停用MMI，改為PTU治療后皮疹消退。

有不良反應組和無不良反應組MMI治療前臨床資料的比較顯示，年齡、性別、家族史陽性、病程、甲狀腺激素指標、甲狀腺抗體指標及MMI初始劑量的比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 有無不良反應患兒MMI治療前臨床資料的比較

2.2 甲亢患兒MMI治療前后血ANC的變化

2.2.1 MMI治療前血ANC情況20例患兒在口服MMI前即出現粒細胞減少，其中男性5例（25%），女性15例（75%）。對于粒細胞缺乏者，先予升ANC的藥物治療，待ANC正常后再予MMI治療。粒細胞減少者，可同時給予MMI和升ANC的藥物治療。此類患兒MMI一般選擇偏小劑量［0.5 mg/(kg·d)］。有18例患兒ANC在3個月內恢復正常，而2例患兒分別在復查的12個月及20個月內反復出現粒細胞減少。

2.2.2 MMI治療后ANC的變化284例患兒治療前ANC正常，MMI治療后39例粒細胞減少（粒細胞減少組），245例ANC正常（粒細胞正常組）。粒細胞減少組中有4例患兒在復查期間ANC無明顯改善，但均無發熱、咽痛等明顯感染癥狀。

粒細胞減少組和粒細胞正常組治療前臨床資料的比較顯示：粒細胞減少組患兒年齡小于粒細胞正常組，病程長于粒細胞正常組，ANC低于粒細胞正常組，差異均有統計學意義（P<0.05）；而2組性別、家族史陽性、MMI初始劑量及FT3、FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroid globulin antibody，TGAb）、TRAb水平等指標的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

將表2中2組比較差異具有統計學意義的指標，即年齡、病程、治療前ANC作為自變量，以是否發生粒細胞減少為因變量構建多因素logistic回歸方程。結果顯示：年齡越大，發生粒細胞減少的風險越低（P<0.05）；治療前ANC越高，發生粒細胞減少的風險越低（P<0.05）。見表3。

表2 MMI治療后粒細胞減少組和粒細胞正常組治療前臨床資料的比較

表3 粒細胞減少的多因素分析結果

粒細胞缺乏僅發生1例，出現在口服MMI后1周，予暫停MMI、注射粒細胞集落刺激因子治療，待ANC恢復正常后再次試用小劑量MMI，在1.5個月復查時ANC升至4.2×109/L，此后未再出現粒細胞減少或缺乏。

2.3 甲亢患兒MMI治療前后肝功能的變化

304例患兒中，口服MMI后出現肝損傷52例（17.1%），包括ALT升高及膽紅素升高，其中有2例患兒間斷兼有出現ALT升高及膽紅素升高，但均未達到膽汁淤積性肝炎程度。

2.3.1 甲亢患兒MMI治療前后ALT的變化14例患兒在口服MMI前即出現ALT升高（ALT參考區間0~40 U/L），290例正常。根據MMI治療后ALT水平，將290例患兒分為ALT正常組（261例）、ALT升高<2倍組（21例）、ALT升高≥2倍組（8例）。3組間治療前臨床資料比較，顯示3組年齡、性別、家族史陽性、病程、MMI初始劑量、ALT、FT3、FT4、TSH、TRAb、TPOAb陽 性、TGAb陽性等指標的比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 MMI治療后ALT升高組和正常組治療前臨床資料的比較

2.3.2 甲亢患兒MMI治療前后膽紅素的變化MMI治療前4例總膽紅素、直接膽紅素輕度升高（指標升高但未達到膽汁淤積標準），300例膽紅素水平正常。300例膽紅素水平正常的患兒中，MMI治療后出現膽汁淤積3例。這3例均為女孩，年齡均大于10歲，出現時間分別為用藥后1個月、4個月、7個月；另外，出現膽紅素輕度升高22例。這25例患兒出現膽紅素升高的時間多集中在MMI治療3個月后（19/25，76%），最晚在治療后66個月，予保肝藥及利膽藥后大部分患兒膽紅素下降至正常水平（23例）。

3 討論

本研究觀察了304例新診斷甲亢患兒應用MMI治療相關不良反應發生情況，發現較常見的不良反應有粒細胞減少、皮疹、ALT升高、關節疼痛等，少見的有膽汁淤積、肌肉疼痛、粒細胞缺乏和血小板減少。一項754例的成年人大樣本研究發現，84.5%的患者在開始ATD治療后90 d內出現粒細胞減少癥［18］。本研究中，大部分患兒粒細胞減少發生在3個月內（25/39，64%），其中14例（14/39，36%）出現在7 d內，但最晚可出現在用藥后36個月，且可多次出現粒細胞減少情況，予升ANC的藥物治療后大部分患兒ANC可恢復到正常。粒細胞減少或缺乏是MMI的嚴重不良反應，如不早期發現及時處理，患者可能出現嚴重感染及甲狀腺風暴，甚至死亡，必要時需進行血漿置換［19］。

值得注意的是，少數甲亢患兒（20/304，6.6%）在應用ATD前即出現粒細胞減少，可能與過量甲狀腺激素的直接毒性作用及免疫調節有關［20］。本研究中，對于ANC明顯降低者，先予升ANC的藥物治療，待ANC正常后再予MMI治療，若單用升ANC的藥物ANC難以恢復正常者，可加用MMI聯合治療；ANC輕度降低者，可同時給予偏小劑量的MMI和升ANC的藥物治療。因此，新診斷的甲亢患者在開始ATD治療之前檢查ANC水平是很必要的，否則ANC降低可能被錯誤地歸因于ATD而影響治療方案的選擇。

MMI相關粒細胞缺乏的機制目前未完全明確，有研究提出了2種可能的機制［21］：免疫介導的過程和直接中毒。一般來說，由免疫介導的過程引起的粒細胞缺乏進展迅速，而直接中毒引起的粒細胞破壞通常是劑量和濃度依賴的，且在持續接觸毒物（藥物）幾周后發生［22］。有研究顯示在停藥3周后出現了粒細胞缺乏癥狀，認為可能是由于早期的免疫相互作用導致的晚期破壞［23］。也有研究表明，NOX3基因變異可能與抗甲狀腺藥物誘導的粒細胞凋亡有關［24］。因此，無論治療時間或劑量如何，甚至是停藥與否，都需要對MMI相關粒細胞缺乏保持警惕。文獻檢索尚未發現MMI相關粒細胞減少與年齡、ANC的聯系。本研究顯示口服MMI后粒細胞減少的發生風險與ANC基線水平及年齡呈負性關聯，因此，對年齡較小，治療前ANC水平較低的患兒應更加注意復查ANC水平，以便及時干預。

其次，肝損傷也是MMI的嚴重不良反應。本研究中304例甲亢患兒口服MMI后有52例出現肝損傷，包括ALT升高29例及膽紅素升高25例。幸運的是這些患兒多數僅為輕度ALT升高或膽紅素升高，予保肝藥及利膽藥后大部分患兒ALT和膽紅素可恢復正常。如遇藥物治療無法緩解的肝損傷，必要時可行血液濾過甚至是肝移植治療［25］。

甲亢引起肝損傷的可能機制包括：肝臟耗氧量增加，引起肝細胞供氧相對不足，導致損傷或凋亡；膽汁淤積導致肝損傷；高濃度甲狀腺素的直接毒性；膽固醇結石的形成造成機械性損傷［26］。有研究顯示，單胺氧化酶抑制、活性氧產生、線粒體功能障礙和DNA破壞可能導致MMI誘導的肝毒性［27］，或是呈劑量依賴關系［25］。另有研究表示攜帶HLA-C*03：02等位基因的個體發生MMI誘導的重型藥物性肝損傷的風險增加［28］。

此外，本研究顯示，皮疹也是MMI較常見的不良反應，常表現為風團樣皮疹，伴瘙癢、皮膚劃痕癥陽性，輕者可自行消退，中重度皮疹予抗組胺類藥物口服，絕大部分皮疹減輕至消退。2例皮疹仍未緩解者，停用MMI，改為PTU治療，皮疹消退。國外有文獻報道，1例兒童患者在口服MMI后出現類似嬰兒炎癥性皮膚病的側化皮疹，停用MMI，并使用抗組胺藥和皮質類固醇治療后癥狀消失，改為PTU治療沒有任何不良反應［29］。

本研究有幾個局限性需要強調。首先，本研究為回顧性病例對照研究，復查的患兒均為門診系統隨診，真實用藥劑量的使用及收集存在困難，未能研究產生不良反應時的藥物的累積劑量，得出的MMI不良反應與劑量不相關的結果可能存在偏倚。其次，雖然近年來藥物性肝損傷標準［5］已被廣泛用于評估藥物性肝損傷，但由于堿性磷酸酶不敏感，以及尚且存在的諸多爭議，為了減少此類錯誤，本研究仍沿用國際上常用的RUCAM評分系統［15-16］，將肝毒性結果限制在住院及門診事件中，定義以ALT升高≥2倍為ALT升高有意義，需重視處理，而ALT升高<2倍可根據臨床酌情決定下一步治療措施。再者，本中心尚未開展MMI不良反應易感基因檢測，未能探討不良反應與基因型的相關關系。

綜上所述，本研究顯示，甲亢患兒用藥后出現不良反應的概率不低，但經過對癥處理后大部分均能恢復，且無重癥出現，安全性較為可靠；而且年齡越小、用藥前ANC越低，越有可能發生粒細胞減少，這對粒細胞減少的預防、診斷和治療有一定指導作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。