卒中后抑郁發病機制及治療研究進展

武金燕

天津市靜海區醫院(天津醫科大學靜海臨床學院)神經內科 301600

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)患病率隨時間變化明顯，在中風后3～6個月達到峰值，隨后在1年內患病率下降約為初始率的50%。Robinson等學者描述了中風后嚴重抑郁的自然過程，通常在中風后1～2年自發緩解。然而，也有報道指出，在少數情況下，抑郁會成為慢性并可能在中風后持續超過3年。另一方面，輕微抑郁似乎更具變數，在這些患者中既有短期抑郁也有長期抑郁。中風后抑郁在男性和女性中都非常普遍，然而中風后抑郁癥似乎在女性中更為常見，女性患中風后抑郁的概率是男性的2倍。也有人推測，男性患者發生中風后抑郁的風險部分與中風導致的功能障礙，尤其是日常生活活動方面的高度限制和殘疾有關。

1 卒中后抑郁發病率

腦卒中是目前我國居民的頭號健康殺手，以發病率高、死亡率高、致殘率高為其主要特點[1]。PSD為抑郁的一種特殊類型，目前尚無明確的概念和診斷標準，各研究使用的評估量表不同，使PSD的發病率有不同結果。有研究表明近30%的卒中患者會出現PSD[2]。另有研究證實首次腦梗死3個月后，PSD的發生率約為41.1%[3]。流行病學研究顯示，PSD在腦卒中后5年內發生率為31%[4]。腦卒中病程早期及后期PSD的發生率較病程中期高。年輕患者及女性患者更易發生PSD。一項關于腦卒中后情緒障礙的分析表明，各類型腦卒中后抑郁的總患病率為33.5%，其中17.7%為嚴重抑郁癥，13.1%為輕度抑郁癥，3.1%為心境惡劣[5]。方芳等人[6]研究發現，我國PSD發病率波動在10%～68%之間，PSD不僅影響患者的行為能力和生活質量，而且會加重患者死亡風險，給家庭及社會造成沉重負擔。

2 卒中后抑郁發病機制

PSD的發病機制涉及多因素、多學科，主要為神經生物學、解剖學、心理學、社會學，是近年來研究的熱點，但具體發病機制尚不清楚。既往有學者認為是“反應性機制論”造成的，PSD是一種純心因性反應。卒中的突然發生使患者的言語功能、肢體功能、認知功能出現障礙，進一步降低患者的日常生活能力，進而使其產生無用感、絕望感等一些消極情緒[7-8]。長期的心理應激反應超過自身處理壓力能力就產生了心理障礙。亦有學者認為其是“原發性內源性機制學說”造成的，是一種生物學機制，該學說認為去甲腎上腺素(NE)能神經元和5-羥色胺(5-HT)神經元、多巴胺(DA)及其傳導通路參與情緒調節。PSD的發生與5-HT、NE和DA系統的失衡有關。腦卒中后特定腦區損傷(腦干、丘腦、邊緣系統、額葉皮層)導致5-HT、NE和DA生物活性降低、分泌減少，最后發生抑郁。有研究顯示抑郁個人史及家族史也是PSD的危險因素之一。目前研究顯示社會心理因素和神經內分泌機制在PSD的發生中共同起著重要作用[9-10]。卒中和抑郁之間存在雙向關聯，抑郁作為獨立的危險因素在卒中的發生中起著重要作用，卒中易導致抑郁的發生。腦卒中后炎癥狀態下機體穩定狀態的失衡、血糖水平升高、同型半胱氨酸升高、神經網絡功能重構、腦源性神經營養因子水平降低等也導致DA、5-HT等神經遞質的水平下降及抑制神經元修復造成卒中后抑郁的發生[11-12]。中醫研究發現卒中合并郁證與“虛、痰、瘀”關系密切，風痰阻絡型與氣虛血瘀型卒中合并抑郁的患病率較高。

炎癥因子：對于急性期腦卒中患者產生抑郁情緒的原因較主要的是炎癥因子水平的變化。炎癥反應在一定條件下可引起機體功能失衡，從而使神經遞質分泌異常、代謝紊亂。細胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α)能促進編碼吲哚胺2，3-雙加氧酶的基因表達，使色氨酸代謝為犬尿酸，把色氨酸從5-HT合成途中轉移，降低額葉皮質和基底節區的5-HT含量，最終引起抑郁癥狀[13-14]。炎癥反應亦可刺激下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)釋放糖皮質激素,糖皮質激素升高可損傷神經細胞,從而使中樞神經系統受損,同時誘導肝臟產生相應的酶，促使色氨酸(5-HT前體)和酪氨酸(NE前體)降解，使5-HT和NE產量減少，最終導致PSD的發生[15]。研究發現下丘腦—垂體—腎上腺軸中的促腎上腺皮質釋放激素(Corticotrophin-releasing hormone，CRH)本身參與抑郁行為的調節[16]。誘導型一氧化氮合酶在人體幾乎不表達，炎癥反應時可將其激活，產生大量一氧化氮，通過抗氧化應激而形成免疫防御機制，同時一氧化氮通過參與多種中樞神經系統神經遞質的分泌來參與認知、情緒、行為的改變。急性腦梗死發生后，機體炎癥細胞被激活，且大量釋放炎性因子，誘導活化iNOS(Inducible nitric oxide synthase)并產生NO(Nitric oxide)導致神經毒性，從而損傷大腦神經元，使腦組織內5-HT和NE神經元的表達降低，而5-HT減少可使黑質紋狀體DA能神經元變性，最終導致PSD發生。MIP-1α(Macrophage inflammatory-protein-1α)參與PSD可能因為炎癥誘發其表達，進一步加重炎癥反應，從而損傷腦組織神經元DNA。PSD患者血清iNOS、MIP-1α水平異常升高與病情嚴重程度密切相關，早期聯合檢測可作為預測急性期腦梗死患者PSD發生風險的生化指標。研究證實入院時的中性粒細胞與淋巴細胞比率(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比率(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是缺血性腦卒中后3個月的獨立預測因素[17]。

糖尿病前期：院曉英等人研究表明，卒中后3個月、6個月是缺血性卒中患者PSD的高發期，同時糖尿病前期組更容易發生PSD，糖尿病前期是缺血性卒中患者PSD發病以及病情程度的重要影響因素，血糖控制不良將導致血管硬化以及血液高凝程度增加，加重卒中癥狀引發更嚴重的腦內神經遞質變化以及加重神經功能缺損程度，進而導致缺血性卒中患者PSD的發生率增加，加重病情，因此監測缺血性卒中血糖水平，并進行血糖的控制對降低PSD發生具有重要作用[18]。

同型半胱氨酸：同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的產物。高同型半胱氨酸影響了DA、NE、一氧化氮和5-HT等神經遞質的合成與釋放，導致異常的神經電傳導，使抑郁的風險升高[19-20]。林磊[21]研究顯示血漿中HCY水平和腦梗死后抑郁的發生密切相關，且與抑郁的發病嚴重程度呈正相關，即血清HCY水平越高，PSD的發病率越高，且抑郁程度更嚴重，而HCY是臨床上很容易檢測到的生化指標，因此，可以把高HCY作為發生腦梗死后抑郁的一個可以預測的指標。

神經網絡功能重構：研究發現PSD屬于一種腦網絡病變，腦卒中局部病變導致局部功能損害，為了代償局部功能的減退，局部腦網絡結構發生重構，而局部腦網絡的重構進一步引發了全腦網絡拓撲結構的重塑，在局部病變引發局部網絡到全腦網絡的改變過程中，部分卒中患者的情感相關網絡發生了特異性重構，導致腦功能失常，出現臨床抑郁癥狀即發生了PSD[22]。Sun等[23]利用腦電圖觀察PSD患者的腦網絡的表現，發現不同抑郁程度的腦卒中患者表現出不同的聯系特征，這些特征可能有助于PSD的診斷。

腦源性神經營養因子(Brain derived neurotropic factor，BDNF)：腦源性神經營養因子是腦組織中一類重要的神經營養素，主要分布在大腦皮質、海馬、小腦等部位，BDNF通過激活受體酪氨酸激酶B(Tyrosine kinase B,TrkB)來改變突觸的可塑性，增加BDNF數量可促進腦部神經元再生，在神經元的生存、分化、損傷后修復中起重要作用，而且能減輕缺血性腦損害，促進梗死周圍皮質的功能恢復。國內學者楊玉芳等[24]研究證實經綜合干預措施后，患者抑郁量表評分明顯降低，血清BDNF水平亦有顯著變化。Villa等[25]研究表明BDNF在PSD中起重要作用,BDNF產生越少越容易發生PSD。

3 卒中后抑郁與腦卒中病灶部位的關系

PSD與腦卒中病灶的關系一直是近年來研究的熱點，但目前尚無統一結論，多數學者認為人類左側大腦半球的卒中病灶較右側更容易引起PSD，且抑郁的程度更高，病灶距離越靠近額極，PSD發病率越高抑郁越嚴重，但也有學者持相反態度，認為只有與額葉的距離才與PSD有相關性，大多數研究認為，皮質下結構、丘腦、基底節等部位的多方病灶較單一病灶可更準確地預測PSD的風險性。一項關于單胺類神經遞質含量與病灶定位之間關系的分析研究表明，左側病灶者血清單胺類遞質水平較右側病灶者降低，同在左側病灶組中，病灶位置越靠近左側額葉前部者單胺類遞質越低，與既往大多數研究認為的，左側前額葉大腦區損傷更容易出現PSD結果相一致[26]。

4 卒中后抑郁的治療原則

2016年5月，由美國心臟協會(American heart association，AHA)/美國卒中協會(American stroke association，ASA)發布的卒中康復指南指出PSD對卒中康復起十分重要的作用[27]。因此PSD的早發現、早治療具有十分必要的意義。

由于卒中后抑郁屬于繼發性抑郁，具有原發性抑郁的特點，主要表現為興趣和愉快感減退或喪失，容易造成疲勞和精力減退，感覺生活失去意義，嚴重者有自殺傾向。其發病機制復雜，是生物因素和社會因素共同作用的結果，與既往情感障礙病史、家族史、人格特征、應對方式、社會支持系統等有一定的相關性，加之腦卒中患者多伴有高血壓、冠心病、糖尿病等基礎疾病，故應采用藥物治療與心理治療相結合的個體化治療原則。

PSD是卒中后常見并發癥，目前已逐漸被臨床醫生所重視，但由于缺乏明確的診斷標準以及其屬于神經內科和精神科的邊緣學科，而且由于病恥感，患者往往拒絕去精神科就診，導致PSD的治療率低。在綜合醫院的神經內科，醫生可以通過90秒四問提問法對患者進行快速篩查，并易于與患者及家屬溝通，提高患者及家屬對PSD的認同。對于經90秒四問提問法篩選陽性的患者，可進一步用漢密爾頓抑郁評分量表、蒙特利爾抑郁評定等他評量表以及Zung抑郁自評量表、Beck自評量表評估癥狀嚴重程度指導臨床診斷及治療，對于重度PSD患者建議精神科醫生會診或轉至精神科就診。

4.1 藥物治療 藥物治療的初始劑量應為最小推薦劑量的1/4～1/2，要緩慢增減，足量足療程，在癥狀緩解后應堅持服藥4～6個月，對于口服藥物4～6周無明顯改善者應請精神科會診或轉至精神科就診。

4.1.1 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：代表藥物舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀，主要通過提高突觸前膜對5-HT的再攝取提高神經細胞突觸間隙的5-HT濃度達到治療抑郁的目前。最新的循證醫學證明舍曲林、艾司西酞普蘭療效和安全性優于其他SSRI類藥物且單次服藥，依從性好，且舍曲林不至于導致體位性低血壓和心血管等副作用，臨床配伍禁忌證少，故推薦應用于老年卒中抑郁患者。

4.1.2 5-HT和去甲腎上腺素(NA)雙重再攝取抑制劑(SNRIS)：代表藥物有文拉法辛、度羅西汀，起效快，具有抗焦慮作用，該藥亦無抗膽堿能作用，對重癥難治療性抑郁有良好療效，但文拉法辛存在與劑量相關的持續性高血壓，故應用文拉法辛時應監測血壓。

4.1.3 三環類抗抑郁藥：代表藥物阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、多塞平，由于該類藥物不良反應較其他藥物明顯，且大劑量用藥時安全性及服藥依從性差，故已被新型抗抑郁藥替代。

4.1.4 中藥及針灸治療：中藥及針灸治療PSD主要在于疏肝解郁，調理髓海、醒腦開竅，代表藥物有疏肝解郁膠囊、柴胡，代表針法有體針治療、頭針治療、電針治療根據辨證施治的原則治療PSD[28-29]。

4.2 心理治療 對于服藥依從性差，且不適合服藥的患者可采用正念認知療法。正念認知療法幫助患者認清負性因素的認知和行為反應，對既有的價值觀進行反思和澄清，站在一個更廣泛、去中心化的視角重建認知，用接納和友善的態度去發現真正符合內心需求及意義的認知反應，改善抑郁癥狀，從而使患者更積極主動參與康復訓練，提高軀體功能，優化生活能力[30-31]。長期的正念冥想訓練可引起神經網絡組織結構的改變，可能增加DA、NE、5-HT的合成，且可抑制杏仁核的興奮，但使前額葉皮質的活動增強，幫助患者減少消極情緒，增加積極情感，降低抑郁的嚴重程度。

5 展望

PSD的重要危險因素主要是腦卒中的嚴重程度和患者的精神心理狀態，所以需要家庭成員和社會的共同參與及支持來預防PSD的發生。研究報道PSD治療的總體有效率不足38%，而且具有高復發率、低緩解率的特點[32]。PSD的發生對卒中患者后期的功能恢復和生活質量產生重要的影響，但因其發生機制復雜，且PSD患者臨床表現不一致，存在臨床異質性，至今尚無安全、精準的診斷和治療方法，應該進行大量實驗，尋找輔助早期診斷的生物學標志物，不斷探索可以改善甚至治療PSD的有效策略。