大蒜及大蒜素在防治腎臟疾病中的運用

沈金峰，胡良偉，胡芳，晏子友，李云生，鐘森，朱慧萍

（1.龍巖市第一醫院，福建龍巖364000；2.江西中醫藥大學，江西南昌330006；3.龍巖市中醫院，福建龍巖364000；4.溫嶺市第一人民醫院，浙江溫嶺317500）

我國慢性腎臟病的患病率約10.8%，其中約有1%的患者最終會發展為終末期腎臟病，需依靠血液透析來維持生命[1]。慢性腎臟病不僅影響人民群眾生命健康，同時給國家和社會帶來沉重的經濟負擔，因此防治慢性腎臟病具有重要意義。中醫古籍并無慢性腎臟病的病名記載，依據其臨床表現可歸屬于中醫學“關格”“溺毒”等范疇。大蒜作為藥食同源植物，具有廣泛藥理學作用。《本草綱目》記載大蒜“納肛中，能通幽門，治關格不通”，可用于關格病癥（慢性腎臟病）的治療。隨著醫療技術的發展，大蒜及其提取物在腎臟疾病中的作用被廣泛關注和重視。大量研究表明，大蒜素具有保護腎組織及改善腎臟病并發癥的作用。以下從大蒜的作用、大蒜素的藥理作用、大蒜素在腎臟疾病中的運用進行綜述，以期為大蒜及其提取物治療腎臟疾病的臨床及藥理研究提供參考。

1 大蒜的作用

大蒜（Allium sativumL.）起源于中亞及地中海，在公元前3000年已有大蒜栽培方式的記載，人類栽種及食用大蒜至今已有五千多年的歷史。大蒜現已成為人們日常生活中常用的蔬菜及調味品。大蒜在中國主要產于山東、河南等地。大蒜作為世界性的藥食同源食物，具有廣泛的藥理作用。大蒜為百合科蔥屬植物的鱗莖，其性辛、溫，入脾、胃、肺經。《本草綱目》記載大蒜：“搗汁飲，治吐血心痛。煮汁飲，治角弓反張。同鯽魚丸，治膈氣。同蛤粉丸，治水腫。同黃丹丸，治痢瘧、孕痢。同乳香丸，治腹痛。搗膏敷臍，能達下焦，消水，利大小便。貼足心，能引熱下行，治泄瀉暴痢及干濕霍亂，止衄血。納肛中，能通幽門，治關格不通”。可見大蒜具有調節心、腎、脾等臟腑的功能。《隨息居飲食譜》記載大蒜可“除寒濕，辟陰邪，下去暖中，消谷化肉，破惡血，攻冷積。治暴瀉，治腹痛，通關格便秘，辟穢解毒”，可見大蒜具有溫陽散寒、調理脾胃腎、解毒的功效。現代研究發現大蒜具有抗炎、抗菌、抗病原微生物、抗氧化、抗腫瘤、免疫調節等多種生物學活性[2]。

2 大蒜素的藥理作用

大蒜素（alicin）是一種從大蒜鱗莖中獲得的二烯丙基三硫化物（diallyl trisulfide），收錄于2015年版《中華人民共和國藥典》，其分子式為C6H9S3，結構式為CH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2。目前對大蒜素的研究較深入，發現其具有廣泛的藥理作用：（1）保護心血管系統。大蒜素具有保護心肌、降低血壓、調節血脂、預防動脈粥樣硬化、抗心律失常、抑制心肌纖維化、抗心肌缺血等作用，其主要機制是通過抗炎、抗氧化、抗凋亡等方式發揮作用[3]。（2）抗腫瘤。大蒜素具有抑制食管癌、胃癌、腺樣囊性癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌細胞、乳腺癌、黏液表皮樣癌等作用，其作用機制主要通過干預細胞信號轉導與細胞生長及促進細胞凋亡[4]。（3）廣譜抗菌和消炎作用。大蒜素對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌、結核桿菌、耐藥菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等均有抑制作用，其主要機制是通過競爭性抑制菌體巰基酶、損傷菌體膜系統、抑制菌體的生物被膜等發揮作用[5]。（4）治療內分泌疾病如糖尿病等。大蒜素可通過促進糖代謝、保護胰島β細胞、控制炎癥因子表達、調節胰島素信號轉導障礙等途徑促進胰島素合成與分泌，改善胰島素抵抗，從而發揮治療糖尿病的功效[6]。

3 大蒜素在腎臟疾病中的作用

近年來，有關大蒜及其有效成分治療腎臟疾病的研究逐漸增加，在中國期刊網上分別以“大蒜”和“腎”為關鍵詞查閱文獻，其中大蒜素抗腎臟疾病研究論文達40余篇，這些文獻報道了大蒜素在慢性腎臟病、糖尿病腎病、藥物性腎損傷、急性腎損傷等腎臟疾病中的作用。

3.1 大蒜素在慢性腎臟病中的作用相關數據表明，中國約有1.2億慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者[1]。由于慢性腎臟病發病機制較為復雜，缺乏特效藥物，慢性腎臟病的防治被逐步重視。相關研究提示大蒜素具有保護腎臟作用。郭洋洋及其研究團隊等[7-9]發現大蒜素可改善慢性腎衰大鼠腎臟組織病變并抑制細胞凋亡，增加腎組織超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA），從而降低大鼠血液尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、血尿酸（UA）及蛋白尿。大蒜素可能通過改善貧血、電解質紊亂及調節血脂而對慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）大鼠起到一定的保護作用[8]。該團隊還發現大蒜素可通過下調纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）表達及上調基質金屬蛋白酶1（MMP-1）表達抑制腎臟組織炎癥反應，從而改善腎臟組織病變[9]。許靜等[10]發現大蒜素可改善CRF大鼠腎功能及腎臟血流動力學，其機制可能與大蒜素能改善血脂水平有關。楊雅楠[11-12]的研究發現，大蒜素可能通過減輕氧化應激和炎癥反應，從而改善CRF大鼠腎功能，抑制腎臟組織病變；同時還發現大蒜素能有效改善CRF大鼠腎臟組織的細胞凋亡狀況，顯著上調腎臟組織Bcl-2表達、下調Bax表達，顯著提高Bcl-2/Bax表達比值，降低核因子κB（NF-κB）的表達。許寧寧[13]的研究發現，大蒜素對CRF大鼠腎臟組織具有一定的保護作用，并認為保護腎組織的機制與抑制氧化應激和細胞凋亡有關。上述研究表明大蒜素可通過抗氧化應激、抑制細胞凋亡、抗炎等機制延緩慢性腎臟病的進展。

3.2 大蒜素在急性腎損傷中的作用急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種以腎功能急劇下降為特征的臨床綜合征，常伴隨心臟、肝臟等重要器官損傷[14]。在世界范圍內，住院人群的AKI檢出率為21%[15]。由于AKI發病機制較復雜，涉及多種細胞器、信號通路和分子相互作用，目前尚未發現能有效改善AKI的治療方法，現代醫學治療AKI仍以對癥支持治療為主。腎臟缺血再灌注損傷是AKI最常見的機制。寧金卓等[16]的研究發現大蒜素可降低MDA、Bax、細胞色素C（Cyt-C）、caspase-3水平，提高SOD活性，從而減輕腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟組織的損傷，發揮保護腎臟作用。另有研究表明，大蒜素能降低腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟組織中Bax與Bcl-2表達，顯著降低Bax/Bcl-2比值，提高SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）活性并顯著降低MDA含量，顯著下調NF-κB蛋白表達，抑制腎小球細胞凋亡，從而降低血清中BUN、SCr、UA含量，改善腎臟組織病變，保護腎臟[17-18]。

藥物性腎損害是急性腎損傷的常見病因，順鉑（DDP）是臨床中常用的抗腫瘤藥物，因其具有腎毒性而受到一定的使用限制[19]。研究表明，大蒜素能夠清除超氧化物陰離子等自由基，減少脂質過氧化反應，減輕DDP引起的氧化應激，從而拮抗順鉑腎毒性[20]。大蒜素注射液能減輕順鉑所致的嘔吐癥狀，減輕順鉑所致的腎毒性，增強患者的體力狀況，提高其生活質量[21]。另有研究表明，大蒜素可能通過降低MDA及提高SOD從而減輕順鉑所致腎毒性[22]。大蒜素不僅可以改善順鉑引起的腎損害，還能減輕甘油引起的腎損傷。研究表明，大蒜素可能通過降低MDA及提高SOD從而減輕甘油引起的腎毒性[23]。上述研究表明大蒜素對AKI的防治機制亦主要通過抗氧化應激、抑制細胞凋亡、抗炎等途徑。

3.3 大蒜素在腎纖維化中的作用腎纖維化（renal fibrosis，RF）以炎癥細胞浸潤、成纖維細胞增生、細胞外基質（ECM）沉積及正常腎臟組織被瘢痕組織所代替為主要病理學特征[24]，是CKD進展至終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的病理基礎，同時也是AKI轉向CKD的重要因素，阻止腎纖維化可抑制AKI向CKD進展[14]。我國流行病學研究表明，每年約有300萬的AKI成年患者住院，其中50%的患者可進展至CKD，因此阻抑腎纖維化具有重要意義[25]。研究表明大蒜素可通過調節基質金屬蛋白酶（MMPs）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAIs）抑制炎癥反應，從而改善腎纖維化，保護大鼠腎組織[26]。李希敏等[27]發現大蒜素可通過降低組織轉化生長因子β1（TGF-β1）表達，從而抑制Smad2、Smad3磷酸化，減少細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的生成，進而減輕大鼠的腎間質纖維化，改善腎功能。黃燕萍等[28]發現大蒜素可通過降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）和α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）水平從而抑制腎臟纖維化，減輕腎臟病理學損害，改善IgA腎病纖維化大鼠癥狀。上述研究表明大蒜素可通過調節相關因子水平來改善炎癥細胞浸潤、成纖維細胞增生、細胞外基質（ECM）沉積，從而延緩腎臟纖維化。

3.4 大蒜素在糖尿病腎病中的作用糖尿病腎病是糖尿病最常見和最嚴重的并發癥之一，也是導致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病腎病目前已成為我國終末期腎臟病（ESRD）的首要病因。因此，開展防治糖尿病腎病藥物的研究具有重大意義。黃虹等[29-30]發現大蒜素可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路活化，從而抑制高糖誘導的HK-2細胞分化；同時大蒜素還可以通過調節Bcl-2和Bax蛋白的表達，上調Bcl-2/Bax比值，抑制高糖誘導腎小管上皮細胞凋亡，從而保護腎組織。大蒜素不僅可降低糖尿病大鼠腎臟組織中的氧化應激反應[31]，還可降低糖尿病腎病大鼠腎組織TGFβ1、Ⅰ型膠原及p-ERK1/2的表達，從而保護腎臟[32]。另有研究表明，大蒜素能通過降低糖尿病大鼠的血糖，改善腎功能，降低Vimentin和α-SMA的蛋白表達，升高CK-18蛋白表達，改善糖尿病腎間質纖維化的病理改變[33]。另一研究[34]表明，大蒜素可能通過GLUT1/PKC途徑來延緩和抑制糖尿病腎病的發生和發展，且其效應隨著大蒜素濃度的增高而加強。上述研究表明大蒜素可通過調控相關信號傳導通路，減輕炎癥，從而保護糖尿病腎病患者的腎組織。

3.5 大蒜素對腎細胞癌的作用腎細胞癌（renal cell carcinoma）是常見的泌尿系統腫瘤。腎細胞癌分子靶向治療多針對腫瘤相關信號傳導通路從而抑制腫瘤的生長，其靶向治療藥物目前主要有上游靶向腫瘤內mTOR的抑制劑、中間環節靶向腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子A（VEGF-A）的單克隆抗體、下游靶向血管內皮細胞受體（VEGFR/PDGFR）等酪氨酸激酶抑制劑[35]。研究表明大蒜素能通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞于G1/S期和G2/M期而發揮抗腫瘤的作用[36]。莫金水等[37]發現大蒜素具有抑制人腎癌細胞株ketr-3的作用，具體作用機制目前尚不明確。研究發現腎癌組織中Bcl-2，VEGF和低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的蛋白表達水平增高，用大蒜素治療后可下調HIF-1α蛋白水平，降低Bcl-2和VEGF的表達；用大蒜素處理的RCC-9863細胞中，大蒜素可以通過抑制HIF通路，從而部分抑制人腎細胞癌的進展[38-39]。

此外，有研究表明大蒜素可以舒張腎臟腎動脈血流[40]，對真菌性尿路感染也具有一定改善作用[41]。

4 小結

隨著對大蒜素藥理作用研究的深入，大蒜素在腎臟疾病中的作用也被逐漸重視，其在防治腎臟疾病方面顯示出一定的潛力。大蒜素干預腎臟疾病的機制錯綜復雜，并非只對某一單獨環節進行切斷干預。目前大蒜素防治腎臟疾病的藥理作用機制已深入至分子水平。腎臟疾病往往與多器官疾病相關，如心腎綜合征、尿毒癥心肌病、糖尿病心肌病等，基于大蒜素廣泛的生物活性及藥理學作用，大蒜素有望用于多器官病變的防治。然而，至目前為止，有關大蒜素治療腎臟疾病的臨床研究極少報道，這可能與大蒜素的氣味較濃、易揮發、不易保存的特點相關，這些問題期待今后的相關研究能解決。今后有關大蒜素的研究應在中醫理論的指導下，借助現代醫學的研究成果，深入系統研究大蒜素防治腎臟疾病及其并發癥的作用機制和作用環節，研制出適合臨床長期使用的新劑型，以期充分發揮中醫藥優勢，提高中醫藥防治疾病的療效。