結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤的研究進展

張天陽，劉 琳

(昆明醫科大學第二附屬醫院，昆明 650000)

結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(Nodular Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma,NLPHL) 約占霍奇金淋巴瘤(HL)的5%，以中年男性多見，平均年齡<40歲，大多數情況下表現為局部疾病及緩慢臨床進展過程，預后良好。Tiina Juntikka對1996-2015年荷蘭2 851例HL進行了流行病學調查，發現荷蘭NLPHL的發病率為0.29/100 000，占所有HL病例的13%(為374例)，其中男性占76%，中位年齡為45歲[1]。其發病率較高，可能與當地某種基因突變導致家族性NLPHL的高風險相關。Laurent Camille等報告稱，NLPHL占所有HL的比例為10.2%。NLPHL主要累及外周淋巴結，最常見為頸部淋巴結疾病[2]。腫瘤細胞的特征和免疫表型對其準確診斷至關重要。因NLPHL常表達CD20，故認為其是單克隆B細胞的起源。大多數初治患者的分期常為Ⅰ期或Ⅱ期, 伴有縱隔累及和出現B組癥狀的患者較少見，治療后仍有少數患者復發及向侵襲性淋巴瘤轉化，且復發及轉化后對治療仍較敏感。

1 NLPHL的病理診斷

1.1 NLPHL的組織病理學

在組織形態學上，NLPHL常呈結節狀生長，在富含B細胞及CD4(+)T細胞的淋巴濾泡環境中散在分布著其腫瘤特征細胞，最初稱為組織R-S細胞變形(L&H細胞)，后稱淋巴細胞優勢(LP)細胞，又因其胞核具有多分葉或折疊特征，也被稱作“爆米花”細胞。同時，LP細胞通常會表達B細胞相關抗原(CD45、CD75、CD79a等)及B細胞轉錄因子(PAX5、OCT2、BOB.1等)。其中，NLPHL中的濾泡輔助性T細胞(TFH)，其CD4、CD57、PD1表達陽性，TFH與LP細胞常緊密結合形成玫瑰花結狀，并可能有助于LP細胞的生長和存活，也是NLPHL的特征之一。

1.2 NLPHL的免疫表型及鑒別診斷

NLPHL的腫瘤細胞雖在形態學上有一定的特異性，但其主要診斷方式仍依靠免疫表型的檢測。NLPHL的LP細胞特征性表達了CD19、CD20、CD22、CD79α、CD45等B細胞相關的抗原。同時，BCL-6通常為陽性，表明NLPHL具有生發中心(GC)來源的特征。

在鑒別診斷方面，以往常用CD20、CD30和CD15來鑒別CHL(Classical Hodgkin’s lymphoma，經典型霍奇金淋巴瘤)與NLPHL。Van Slambrouck Charles[3]等對57例CHL及34例NLPHL的特異細胞進行了STAT6 YE361免疫染色。結果顯示，80%的CHL患者出現了STAT6 YE361的核表達，而在NLPHL的患者中無一表達。STAT6 YE361核染色可鑒別CHL與NLPHL，對確診或排除CHL有十分重要的意義。2021年，Rea Bryan[4]等對19例CHL患者及21例NLPHL患者的LEF1表達情況進行了研究，提示在19例CHL中，有15例表達為陽性，且為強表達，而21例NLPHL患者中僅有6例LEF1為陽性，且為部分表達或弱表達，故在無良好鑒別方法時也可使用上述方法來鑒別。

CHL的R-S細胞顯示出多種信號通路的異常，如JAK/STAT通路、MAPK/ERK通路、NOTCH1通路、PI3K/AKT通路及NF-κB等通路。而在NLPHL中，JAK/STAT通路存在頻繁異常的激活，并在LP細胞的RNA譜中發現其顯示了強烈的NF-κB活性特征[5]。

1.3 NLPHL的組織學轉化

在對6種結構模式NLPHL患者的長期研究中發現，組織病理學為C-F型的NLPHL患者通過治療后再復發時，疾病更可能會發生轉化[6]，通常轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤。病程在10年左右的NLPHL患者，約有10%可向侵襲性淋巴瘤轉化，隨著病程的延長，其轉化的風險也隨之增加。Schuhmacher Bianca[7]等研究顯示，對一系列LP-DLBCL進行了基因表達譜(GEP)檢測，發現以巨噬細胞和細胞毒性T細胞為主的炎癥宿主反應強烈，其中有T細胞和巨噬細胞相關基因(GZMK、MT1H、C1QA、CD2、STAT1、CD3D、CD3G、SOD2)的過表達，同時也存在常見于DLBCL的標記物，包括 CD20、CD24等表達較低的現象。在LP-DLBCL中觀察到的宿主抗淋巴瘤反應可能與腫瘤細胞PD-L1表達有關。

2 NLPHL的治療進展

由于NLPHL的稀有性及其病理特征的獨特性，其最佳治療方式尚不明確。對早期與晚期患者、初診患者與復發難治患者，治療方法也有所不同。當前的治療方法包括放療、化療、聯合治療、CD20單抗治療及等待觀察治療方法等。鑒于NLPHL患者的預后良好，選擇的治療方案應以降低長期用藥的毒性反應及優化生存質量為主。NLPHL易早期發現，初治時多處于Ⅰ或Ⅱ期，縱隔累及、B組癥狀少見，且起病年齡輕，故整體預后較好。Martin T King[8]等報道了37名Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者，9名患者接受了中位劑量36Gy的放療，所有患者均獲得CR，并在5年內未復發。16名患者接受了反應適應性治療后，5年PFS為93.8%。而9名僅使用利妥昔單抗治療的患者，5年PFS僅為40.0%。另有3名觀察等待的患者，有兩名患者先后出現疾病進展(0.4年、3.1年)，另一名患者在4.6年的觀察中未出現進展。Chen[9]等報道了113例Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者隨機接受單純放療、綜合治療或單純化療，結果顯示Ⅰ期較Ⅱ期10年無進展生存率高，而總生存率無顯著差異。在放射劑量上，為了減少與放療相關的后期影響，已有研究評估了在以低劑量放射治療NLPHL的嘗試。Chelsea C等[10]研究表明，ⅠA/ⅡA期患者采用受累野放射治療較擴大野放療并不會增加復發的風險，即使單獨使用放療結果也是如此。故Ⅰ、Ⅱ期患者多采用受累野放射治療。與觀察等待的患者相比，診斷后即對NLPHL進行治療可以改善 PFS。但是，單純使用利妥昔單抗及在初始治療時對病理性淋巴結進行徹底手術切除并不足以改善PFS，故應在早期階段進行放射治療，當存在放療禁忌時，成人患者應選擇聯合治療、化療或免疫治療方法[11]。

Ⅲ期及Ⅳ期的NLPHL患者較少見，目前，認為晚期疾病階段是組織學轉化的重要危險因素[12]，故在選擇相應治療前應進行病灶活檢以確認是否轉化。當前較多的方案選擇ABVD或MOPP。一項研究顯示，Ⅲ期及Ⅳ期患者使用放療+化療的療效好于單純化療，5年生存率和10年生存率分別達到87.6%及79.5%，5年和9年的無病生存率達36.4%及18.2%[13]。也有Ⅲ期及Ⅳ期患者經過R-CHOP治療后，隨訪3.5年，90%的患者仍為CR，隨訪5年后OS達到95%，預后良好，故支持將烷化劑用于晚期 NLPHL[14]。另一項研究顯示，146例晚期NLPHL的患者使用BEACOPP或ABVD/COPP混合療法，其8年PFS及OS分別為76.2%及87.4%。8例僅使用ABVD的晚期NLPHL患者，其5年PFS僅為47%[15]。故針對晚期NLPHL患者，僅使用ABVD治療的效果不夠理想。同時，烷化劑的使用也可增加發生MDS及AML的風險。在對88名中位隨訪時間為157個月的NLPHL患者的研究中，有3例使用CHIVPP的患者出現了MDS[16]。由于NLPHL的CD20表達為100%，故學者們目前對于使用利妥昔單抗單藥治療及聯合化療均有一定研究。利妥昔單抗可以阻滯惡性B細胞的轉化，并抑制其克隆增長，治療反應情況較好。但據Eichenauer[17]等報道顯示，Ⅰ期患者單獨使用利妥昔單抗，疾病復發率高，效果沒有單純放療好，而使用CD20單抗可提高早期伴有危險因素及已復發患者的治療療效，且能減輕毒性反應。總之，與放療及綜合治療相比，聯合應用靶向藥物可能會提高患者的治療效果，延長其生存期，而且更加安全。也有使用第二代CD20抗體奧法木單抗來治療NLPHL患者，有人對28例復發后NLPHL患者使用奧法木單抗，復發時處于Ⅰ或Ⅱ期的有13人，處于Ⅲ期及Ⅳ期的15人。治療后3個月，患者的CR率為61%，PR率為36%。兩年PFS及OS分別為80%及100%[18]。

3 結語

NLPHL是淋巴系統的一種惡性腫瘤，隨著人們對NLPHL的細胞遺傳學、分子標志及免疫表型研究的逐步深入，越來越多與NLPHL發病、進展及預后相關的生物學標記物被研究者發現。NLPHL早期可被發現、B組癥狀少、復發后對挽救療法敏感，其預后較CHL好。目前，對NLPHL的最佳治療方法尚不明確，但其治療策略應為將復發和向侵襲性淋巴瘤轉化的風險降至最低，同時降低長期治療的毒性。早期患者常使用單純放療即可達到CR并獲得較長的PFS。針對復發難治的患者，應根據最初的NLPHL診斷與復發的時間間隔、既往治療與復發年齡或原發疾病進展之間的時間間隔來選擇治療方案。不同的二線治療方法均有效，第二代CD20單抗在復發或難治性患者中短期療效較好，但對初診患者療效尚不清楚。