基于“腸-關節軸”淺析“從脾治痹”

徐芳茹，周 全

(1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

近年來研究[1]發現，腸道健康與多種疾病密切相關。腸道與關節雖沒有解剖學上的聯系，但流行病學調查提示腸道炎癥與關節疾病之間存在潛在關聯[2-3]。研究[4-8]發現，亞臨床腸道炎癥或腸道屏障紊亂常發生在炎癥性關節病之前，腸道屏障功能破壞與腸道菌群改變可以促進多種炎癥性關節病的發生發展。由此提出了“腸-關節軸”的概念，提示防治關節疾病應注重腸道健康。

關節疾病屬中醫學“骨痹”范疇，骨痹起病多因內外合邪，而脾胃失調貫穿始終。《靈樞·本輸》提出“大腸小腸，皆屬于胃”，而脾胃屬土，同居中焦、互為表里，二者在功能、結構上密不可分。《素問·太陰陽明論》曰：“脾臟者常著胃土之精也，土者生萬物而法天地?！毖a土派提出“內傷脾胃，百病由生”，脾胃作為后天之本、氣血化生之源，其生理功能的正常運行對維持人體生命活動至關重要。脾胃失調一則致虛易合外邪，二則生邪復引新疾。虛邪痰瘀既是脾胃病之果，又為骨痹病之因，故骨痹的防治需重視脾胃的調理。

1 “腸-關節軸”

1.1 “腸-關節軸”的臨床體現 腸道菌群多樣性下降、有益菌群豐度降低在以炎癥性關節病為主要表現的自身免疫病、代謝性疾病和退行性病變中均有體現，調整腸道菌群作為一種輔助的治療方法有利于關節炎患者病情的緩解。

1.1.1 脊柱關節炎(spondyloarthritis，SpA) SpA與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)在臨床上有較大的重疊性。較高比例的SpA患者同時合并腸道炎癥，IBD患者出現關節癥狀的概率也比較大[9]，腸炎患者腸道被激活的潘氏細胞識別微生物后可刺激SpA發病中十分關鍵的輔助型T細胞、3型先天淋巴細胞、黏膜相關恒定T細胞等免疫細胞的分化與白細胞介素-23/輔助性T細胞17(interleukin-23/ T helper cell 17，IL-23/Th17)軸的激活，SpA患者關節滑膜液中可見到腸道來源的細菌和免疫細胞[10]，這些發現都提示腸道與關節之間存在著潛在關聯，SpA患者普遍存在著腸道菌群失調或可以解釋這種關聯。研究[11]發現，強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者的腸道菌群富集模式與健康對照組有差異，基因功能的多樣性下降，治療后AS患者腸道菌群分布在一定程度上趨向正?；?。Scher等[12]用16 S rRNA高通量測序技術發現，與健康對照組相比，銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，PsA)患者腸道菌群物種多樣性下降，有益菌如阿克曼氏菌屬、瘤胃球菌屬、假丁酸弧菌屬相對豐度降低。人類白細胞抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)陽性增加了SpA的易感性，Asquith等[13]發現HLA-B27與腸道微生物具有相關性，提出HLA等位基因是通過與腸道微生物的相互作用導致了疾病的發生。調節腸道微環境有望成為治療SpA的新途徑。研究[6, 14]表明，攝入益生菌有助于增強SpA患者腸道通透性、降低疾病活動性，利用糞菌移植治療SpA的方法也正在接受驗證。

1.1.2 類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA) 受地域、生活方式等因素影響，目前對RA患者腸道菌群特征的認識尚未統一，但研究發現RA患者普遍存在腸道菌群的改變。王秋波等[15]發現蘇州地區RA患者糞便中的類桿菌、雙歧桿菌表達減少，且與炎癥因子水平呈負相關。Sun等[16]發現上海地區RA患者腸道菌群α多樣性及β多樣性下降，在門水平上，擬桿菌門豐度增加而厚壁菌門、變形菌門和放線菌門豐度下降；在屬水平上，類桿菌屬、大腸桿菌-志賀氏菌屬等豐度增加，而乳桿菌屬、擬普雷沃菌、腸桿菌屬等豐度降低。普雷沃氏菌屬豐度的增加無論在臨床前RA人群或是RA患者中都得到了驗證[17-18]。腸道微生物代謝物與RA也具有相關性，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)與許多RA相關基因相互作用，參與RA相關免疫通路并影響RA相關免疫表型[19]。甲氨蝶呤、羥氯喹等抗風濕治療可以糾正患者的腸道菌群失調[20]，抗風濕治療的同時補充益生菌也能使患者獲益[21]。

1.1.3 痛風 痛風患者腸道菌群豐度與多樣性普遍偏低[22-23]。腸道微生物通過對免疫及尿酸代謝的影響介導了痛風的發病。研究[22-23]發現，痛風患者糞便中普雷沃菌、梭桿菌和擬桿菌的相對豐度增加，腸桿菌科以及產生SCFAs的菌種豐度相對降低，其中普雷沃菌、擬桿菌的富集及SCFAs的減少會刺激機體的免疫反應從而引起炎癥，減少的SCFAs與腸桿菌科同樣會影響尿酸降解，導致尿酸增加，從而加重炎癥，抗炎、降尿酸也能反向影響痛風患者的腸道微環境。

1.1.4 骨關節炎(osteoarthritis，OA) 盧耀鳴等[24]研究發現，OA患者腸道菌群多樣性降低，寡養單胞菌屬、黃單胞菌屬等菌群相對富集，而毛螺旋菌屬、瘤胃球菌屬等菌群豐度降低。OA的發病與腸道微生物代謝物——脂多糖同樣存在密切聯系，除了激活炎癥信號通路、調節骨代謝之外，脂多糖還能通過誘導肥胖、高脂血癥等代謝疾病發生的途徑影響OA發病[25]。

1.1.5 骨質疏松 與正常對照組相比，骨質疏松和骨質減少患者腸道菌群成分結構和多樣性發生改變，菌群數量和豐度與骨密度呈負相關[26]。在小鼠腸道菌群缺失的情況下，雌激素缺乏及糖皮質激素的使用不會導致明顯的骨質流失[27-28]，給予羅伊氏乳桿菌治療后可見雌激素缺乏小鼠骨密度增加[29]。其他益生菌通過調節宿主免疫應答、增強腸上皮屏障功能，同樣能促進骨骼健康[30]。

1.2 “腸-關節軸”的相關機制

1.2.1 腸道屏障功能破壞介導關節炎的發生 完整的腸道屏障是確保營養吸收，防止抗原、病原微生物等從腸腔進入循環的關鍵。腸道屏障一旦破壞，外部抗原從腸腔進入循環，能激活局部和全身免疫反應。研究[4]發現，連蛋白是腸上皮細胞受到食物或者微生物刺激后分泌的腸毒素，通過降低腸道細胞間緊密連接蛋白的表達，增強腸道通透性，促進免疫細胞從腸道向關節遷移。

1.2.2 腸道菌群失調觸發關節炎的啟動 人體腸道黏膜上數量龐大的微生物群與宿主的發育一同進化，影響著人體的腸道結構、新陳代謝、免疫防御及神經調節[31]。腸道菌群失調、腸道結構及免疫防御功能受到影響，觸發了關節炎。首先，腸道微生物及其代謝物影響著腸道屏障的發育和功能。共生的微生物群通過產生SCFAs及與黏膜固有免疫模式識別受體的相互作用，促進黏液和抗菌因子的表達，維持腸道屏障的完整性與滲透性[32]。若腸道微生態環境平衡被打破，腸道通透性也會受到影響。其次，腸道微生物及其代謝產物能調節機體的免疫反應。如瑞士乳桿菌SBT2171通過抑制c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號通路可以抑制T、B淋巴細胞增殖[33]，通過Toll樣受體2(toll-like receptor 2，TLR 2)信號誘導核因子κB/絲裂原活化蛋白激酶(nuclear factor kappa-B/mitogen-activated protein kinase，NF-κB/MAPK)信號負性調控因子A20的表達從而減少炎癥因子IL-6和IL-1β的產生[34]。某些腸道厭氧菌發酵膳食纖維產生的丁酸通過介導CD4+T細胞向Treg細胞分化，抑制膠原誘導性關節炎的發生[35]。

1.2.3 腸道功能、腸道菌群通過對骨代謝的調節影響關節炎的預后 骨作為一種動態器官，依靠成骨細胞與破骨細胞協同作用維持骨代謝的平衡，當骨吸收作用大于骨形成則引起骨質疏松。骨質疏松是多種炎癥性關節病的常見并發癥，增加了患者跌倒與骨折的風險，積極干預骨質疏松對關節炎患者的預后十分重要[36]。腸道對礦物質的吸收以及腸促胰島素、血清素等腸源性信號分子的釋放影響著骨代謝[37-38]，腸道菌群及其代謝產物通過調節免疫、改變腸道通透性、調節營養物質吸收，也能影響骨量的調節[39]。

2 “從脾治痹”

2.1 “從脾治痹”的淵源 《素問·痹論》載：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，然“風雨寒熱不得虛，邪不得獨傷人”?！额愖C治裁·痹癥論治》：“諸痹，風寒濕三氣雜合……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲……久而成痹?！笨梢姡瑺I衛虛是骨痹發病的內在條件。營衛之氣源自脾胃運化的水谷之精，脾胃功能失調則營衛氣血無以化生，風寒濕邪易于內侵，水濕內聚難以運化，氣血滯澀無力運行，繼之筋骨肌肉不得榮養，骨骼關節失充失撐，加之痰氣瘀邪阻滯經絡，骨痹之病得以生成?？偠灾?，脾胃失調，骨痹由生。因此，在骨痹的防治中需要注重脾胃的調理。

2.2 “從脾治痹”的中醫藥干預

2.2.1 健脾利濕法治療骨痹 孫廣瀚等[40]對安徽地區274例痛風患者的中藥處方進行聚類分析，發現茯苓、薏苡仁、陳皮等健脾化濕藥使用較多，是痛風處方的關鍵。郭錦晨等[41]運用數據挖掘分析發現，燥濕健脾化痰法治療骨痹具有重要意義。鮑丙溪等[42]利用數據挖掘分析發現，健脾除濕是OA治法之一。劉健在臨證過程中以健脾祛濕通絡為法創制了新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊，經基礎實驗及臨床研究驗證，此類健脾通痹系列方對RA、OA、AS等風濕痹病患者病情的改善及生活質量的提高均有意義[43]。

2.2.2 循脾胃二經選穴治療骨痹 張闊等[44]發現，RA針刺選穴以手足三陽經、督脈及經外奇穴、足太陰脾經為主。李永婷等[45]發現針灸治療膝骨關節炎時，足陽明胃經與足太陰脾經的腧穴使用頻率最高。劉湘玲等[46]發現在急性痛風的針灸治療中，歸經于脾胃二經的主穴出現頻次最多。脾胃二經腧穴有補益氣血、行氣活血、祛濕通絡等功效，是針灸治療骨痹的主要腧穴。

2.3 中醫藥對腸黏膜屏障和腸道菌群的影響為“從脾治痹”提供依據 腸道微生物及其代謝產物對營養物質的消化吸收體現著“脾主運化”的作用，且脾運化失常引起的腹脹、腹瀉等消化道癥狀與腸道菌群失調癥狀相一致，因此認為脾與腸相通。研究表明，中醫藥在維護腸道的屏障功能、調整腸道的微生態環境方面有重要作用，如健脾類中藥可促進腸道細胞間緊密連接蛋白表達，調節腸道菌群與腸道免疫，為腸黏膜修復提供營養支持[47]。針刺天樞、大橫、足三里、上巨虛等穴位同樣有調節腸道菌群結構、促進腸道緊密連接的作用[48]。腸道屏障功能的破壞以及腸道菌群的失調參與了關節炎的發生發展，腸道屏障功能及腸道微生態系統同時也受中醫藥調控，這為中醫藥“從脾治痹”提供了現代醫學依據。

3 總結

脾胃失調，骨痹由生，這與現代醫學“腸-關節軸”概念十分相似?，F代研究發現，腸道菌群失調及腸道屏障功能的受損與關節炎的發生發展和預后密切相關。因此，在骨痹的診療過程中尤應注重脾胃。中醫運用健脾利濕類處方和循脾胃二經選穴的針灸方法治療關節炎，具有調節腸道菌群與腸道屏障功能的作用，與通過調節腸道菌群治療關節炎的現代研究相呼應。