非致殘性缺血性腦血管事件藥物治療進展

李振華，劉著，胡全忠

中國國家卒中登記Ⅱ（China national stroke registry Ⅱ，CNSR Ⅱ）研究顯示，缺血性卒中占所有卒中的85%，其中非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）的比例高達50%～60%，其主要包括輕型卒中和TIA兩種類型[1]。NICE發病時癥狀輕微，常不遺留神經功能缺損，在疾病初期常不被醫師、患者及家屬重視，這在一定程度上影響了患者的早期治療[2]。同時，NICE復發率高，有研究顯示7%的患者會在7 d內復發，4%～6%的患者可在3個月內復發或進展為致殘性卒中，超過6%患者會在1年內復發[3]。因此，對NICE進行規范化治療，阻止其復發或進展為致殘性卒中可有效提高患者的生存質量，減少家庭、社會的經濟和醫療負擔。本文就近年來國內外對非心源性NICE患者的最新藥物治療進展進行綜述。

1 NICE的抗血小板治療進展

1.1 抗血小板治療現狀 既往，阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療非心源性NICE是指南推薦的循證醫學證據較充分的方案[4]。然而，有研究顯示單獨抗血小板治療NICE患者時腦血管病復發率高達10%～20%[5]。為了降低復發率，提高患者生存質量，研究者逐步探索聯合抗血小板治療NICE的可能性。

2013年發表的氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究開啟了NICE患者雙抗治療的新時代。該多中心研究共納入我國5170例NICE患者，隨機分為阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗組和阿司匹林加安慰劑組[6]。雙抗組在聯合治療21 d后改為單抗方案至90 d。研究結果表明，雙抗治療可顯著降低患者的卒中復發風險，患者致死、致殘的風險降低了32%。CHANCE研究的亞組分析進一步顯示，雙抗治療還可改善NICE患者的90 d不良功能預后[7]。基于此項研究，2015年發布在《中華神經科雜志》上的指南推薦，對于高危TIA或輕型卒中患者應盡早應用雙抗治療，但應嚴密觀察患者的出血風險[8]。

為了探索不同種族人群中NICE患者雙抗治療的有效性，2018年新發TIA和小卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究在10個國家的269個研究中心入組了4881例患者，通過對比阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗（2432例）和單獨阿司匹林（2449例）治療90 d的療效，最終發現，雙抗治療組的卒中復發風險更低[9]。CHANCE與POINT的聯合分析明確了氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療NICE的最佳療程為21 d[10]。隨后，發表在N Engl J Med的替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究將NICE患者隨機分為替格瑞洛聯合阿司匹林治療組和阿司匹林加安慰劑組，治療30 d后結果顯示前者的卒中復發或死亡風險較低，兩組致殘率無顯著差異[11]。2021年一項阿司匹林聯合P2Y12抑制劑治療NICE患者的薈萃分析納入了4項研究，其中3項研究采用阿司匹林聯合氯吡格雷方案，1項采用阿司匹林聯合替格瑞洛方案，結果表明雙抗治療可使NICE患者的卒中復發風險降低26%[12]。鑒于上述研究為NICE患者的雙抗治療提供了有力證據，目前國際指南對高危TIA或輕型卒中患者推薦使用阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療方案[13-14]。

1.2 強化抗血小板治療的風險 雙抗治療NICE患者獲益的同時是否會增加出血風險仍存在較大爭議。盡管CHANCE研究表明短期（21 d）阿司匹林聯合氯吡格雷治療不會增加患者的出血風險，但有研究發現NICE患者在使用雙抗治療超過21 d時其出血風險顯著增加，尤其是在阿司匹林聯合替格瑞洛治療時[15-18]。POINT研究中雙抗治療NICE患者的出血風險是單抗治療的2.32倍[9]。THALES研究中雙抗治療組NICE患者的出血風險是單抗治療組的3.99倍[11]。考慮以上研究中患者出血風險的差異可能與雙抗治療療程有關，目前的證據顯示，持續21 d的短程雙抗方案是安全性較高的治療方案。

上述研究證實，在減少卒中復發風險方面，雙抗治療優于單抗治療，但雙抗治療是否會增加患者的出血風險目前仍存在爭議。需要注意的是，藥物類型、治療療程等因素均可能會對雙抗方案的療效和安全性產生影響，需要進一步的研究探索。

2 NICE的溶栓治療進展

早期溶栓是對急性缺血性卒中患者最有效的恢復腦血流、改善神經功能的措施[19-20]。有研究表明，未接受溶栓治療的NICE患者約30%出現預后不良，14.9%在3個月內復發或致殘[21]。NICE患者是否可從溶栓治療中獲益目前尚無定論，相關研究較少。一項回顧性研究納入830例發病4.5 h內的輕型卒中患者（NIHSS≤3分），其中385例進行了阿替普酶溶栓治療，230例接受阿司匹林單抗治療，215例接受阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療，結果顯示3組患者的90 d功能預后無顯著差異[22]。另一項回顧性隊列研究納入了218例發病24 h內的輕型卒中患者（NIHSS≤5分），分為阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療組和阿替普酶溶栓組，結果顯示雙抗治療組90 d的功能預后良好率優于溶栓組（91.6%vs. 78.0%，OR4.463，95%CI1.708～11.662，P=0.002）[23]。阿替普酶治療輕型卒中（potential of rtPA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究納入了948例發病3 h內的輕型卒中患者（NIHSS≤5分），將其分為阿替普酶溶栓組和阿司匹林單抗治療組，結果顯示兩組的神經功能預后無顯著差異，但阿替普酶溶栓組的自發性腦出血風險更高，該研究最終因試驗組入組緩慢而被終止[24]。替奈普酶對存在血管閉塞的輕型缺血性卒中治療（tenecteplase-tissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究納入50例發病時間≤12 h的顱內動脈閉塞的輕型卒中（NIHSS≤5分）患者，隨機分為替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg兩組，結果顯示66%的患者經治療后達到90 d功能預后良好，其中0.25 mg/kg組較0.1 mg/kg組的血管完全再通率更高、預后更好[25]。目前，TEMPO-2研究正在進行，旨在比較替奈普酶和抗血小板治療對NICE患者的療效。2019年的一項薈萃分析納入10項研究（3項隨機對照試驗，3項單中心前瞻性試驗，4項回顧性研究），比較了4333例輕型卒中患者（NIHSS≤5分）溶栓與未溶栓的療效，結果表明溶栓治療可改善患者的功能預后（68.3%vs. 63.0%，OR1.47，95%CI1.14～1.89，P=0.003）且顱內出血風險較小[26]。

綜上，NICE患者是否可從溶栓治療中獲益仍不明確，后續研究設計時需全面考慮NICE的類型、溶栓時間窗、藥物劑量等因素，以篩查出能從溶栓治療中獲益的患者。

3 基于藥物基因組學的NICE精準化治療進展

3.1CYP2C19基因多態性與NICE的治療 氯吡格雷是目前卒中診療指南推薦的抗血小板藥物，但研究發現較多患者對氯吡格雷有耐藥性，這種耐藥性可能與患者基因有關[27-28]。

較多研究表明，缺血性腦血管病患者攜帶的CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因影響卒中復發和預后[28-30]。其中，一項臨床隨機對照試驗證實我國腦血管病患者代謝氯吡格雷的基因與西方存在差異，我國患者群體中近60%攜帶CYP2C19LOF等位基因（CYP2C19*2、CYP2C19*3），比例顯著高于西方人群[28]。研究發現，未攜帶此等位基因的患者在接受CHANCE雙抗治療方案時，其獲益比普通人群增加20%，而攜帶該等位基因的患者氯吡格雷預防卒中復發和改善功能預后的優勢消失[29]。CHANCE研究的遺傳亞組分析進一步證明，阿司匹林聯合氯吡格雷可減少未攜帶CYP2C19LOF等位基因NICE患者的卒中復發率，但不能降低此基因攜帶者的卒中復發率[31]。此外，一項針對卒中和TIA患者的meta分析顯示，服用氯吡格雷時，攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者比未攜帶患者發生卒中、復合血管事件的風險更高[32]。

截止目前，仍缺乏針對耐藥患者的個體化抗血小板治療指南，而一些研究試圖探索新的治療藥物。有研究表明，替格瑞洛的代謝途徑與氯吡格雷不同，主要通過CYP3A4酶代謝，不涉及CYP2C19基因，因此就不受該基因多態性的影響[33]。為了探索替格瑞洛能否代替氯吡格雷而取得更好的治療效果，一項多中心、雙盲、隨機對照研究納入了675例NICE患者，將其分為替格瑞洛聯合阿司匹林治療組和氯吡格雷聯合阿司匹林治療組，結果顯示替格瑞洛聯合阿司匹林有卒中復發率更低的趨勢（HR0.70，95%CI0.40～1.22，P=0.20）[34]。最新發布在N Engl J Med的CHANCE-2研究結果表明，對于攜帶CYP2C19LOF基因的NICE患者，使用替格瑞洛聯合阿司匹林方案較氯吡格雷聯合阿司匹林方案90 d卒中復發率更低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）[35]。從上述研究中可見，對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的NICE患者，替格瑞洛可能是代替氯吡格雷的潛在藥物。

3.2 其他基因多態性與NICE的治療 蛋白酶激活受體-1（protease-activated receptors-1，PAR-1）基因F2R的多態性也會影響氯吡格雷的療效。研究發現，在接受氯吡格雷和阿司匹林聯合治療的NICE患者中，攜帶F2RIVSn-14T等位基因的患者卒中復發率低于未攜帶此基因的患者（HR0.46，95%CI0.25～0.82，P＜0.001）[36]。有研究提示ABCB1基因突變可能影響氯吡格雷在腸道的吸收，未攜帶CYP2C19LOF等位基因但攜帶ABCB1-154T的NICE患者在使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療時，其卒中復發率較未攜帶者更低（HR0.43，95%CI0.26～0.71，P＜0.001）[37]。同時，也有研究發現，對于NICE患者來說，SVIL基因突變可能導致阿司匹林的療效下降[38]。另外，環氧化酶（cyclooxygenase，COX）、前列腺素內過氧化物合酶-1（prostaglandin endoperoxide synthase 1，PTGS1）、血小板膜蛋白基因等都可通過影響阿司匹林的代謝而降低其療效[39]。

綜上，對于NICE患者啟用雙抗治療時，應考慮患者的藥物基因型，采用“繞行基因”的方案來改善患者的預后和降低卒中的復發風險。

近年來，隨著NICE概念的提出和一系列臨床試驗的開展，探索和證實了雙抗治療、溶栓治療、個體精準化治療新的可能性和有效性，為NICE診治提供了新的治療思路和方案。值得關注的是，“精準醫學”正在被世界廣泛推崇，基因檢測指導個體化精準治療將成為未來發展的新方向。

【點睛】隨著研究的深入，NICE患者的抗血小板治療目前已經基本被確定為短程、雙聯的治療方案，但是針對部分攜帶對藥物代謝有影響的等位基因的患者，其治療方案的調整仍有待進一步的研究，繞行基因方案是此類患者未來診療的可能方向。