淺析國內藥物聯合腦電生物反饋治療注意缺陷多動癥兒童的隨機對照研究

陳桂芳，謝維爵

(1.綿陽師范學院生命科學與技術學院，四川綿陽 621000；2.綿陽市第三人民醫院臨床醫學心理科，四川綿陽 621000)

0 引言

注意缺陷多動癥(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)是以注意力不集中、多動或沖動為主要表現的學齡前兒童常見的一種精神疾患，發病率3～5%，常伴有對立違抗、品行障礙、心境障礙、焦慮、學習障礙等共患癥，25%持續到成人.ADHD兒童因存在學業往往難以完成，社會交往困難、社會技能低下、生活質量低等問題，受到學校、家庭、社會教育工作者和醫療人員的高度重視.目前公認ADHD病患是由多種生物學因素、心理因素與社會因素單獨或協同作用所造成的綜合征[1].藥物一直是臨床治療ADHD兒童的首選方式，能夠有效改善ADHD患兒的核心癥狀和相關的行為問題，但因為藥物常常引起ADHD患兒食欲降低、情緒易怒、睡眠障礙、生長發育緩慢等副作用，以及因個體差異使藥物對某些ADHD患兒治療療效并不理想[1-2],所以在臨床上也常使用替代或者輔助藥物治療ADHD兒童方式以提高治療有效性，例如，心理行為矯正與家長培訓[3]、食物輔助治療[4]、感覺統合訓練[5]、中醫治療[6]、腦電生物反饋[7]等.腦電生物反饋(EEG biofeedback，EEG-B)是以操作性條件反射為原理,通過采集ADHD患兒腦電信號，放大分析后及時以視、聽覺信號形式反饋給ADHD患兒，根據ADHD患兒的實際情況調整任務難度，循序漸進，使ADHD患兒學會選擇性抑制4～8Hz的θ波，強化12～15 Hz的感覺運動節律波SMR或/和β波(15～18 Hz)，從而降低ADHD患兒大腦的θ/SMR和θ/β比率，提高其大腦的低喚醒水平，增強注意力，改善其臨床癥狀[7].EEG-B已被推薦為治療ADHD患兒的有效治療手段.EEG-B與藥物兩者治療機理不同[1,7],對ADHD患者核心癥狀和認知功能等改善的療效存在差異，兩種治療各有優勢和局限，藥物治療ADHD患兒起效快，但只有短期療效，使患兒對藥物容易產生依賴性，還存在副作用影響；EEG-B起效不如藥物療效快，但能維持較長期的療效[8-11].所以臨床上采用藥物與EEG-B聯合療法以探討其療效的互補與彼此增效作用，本文即對國內針對ADHD患兒所進行的腦電生物反饋與藥物聯合治療的隨機對照研究作一綜述與分析.

1 聯合治療組與藥物治療對照組

目前，臨床上常用于治療ADHD患兒的藥物，一為中樞神經興奮劑藥物，以鹽酸哌甲酯(Methylphenidate,MPH)為主；一為非興奮類藥物，以鹽酸托莫西汀(Atomoxetine,ATX)為主[1].

1.1 聯合治療組與哌甲酯(利他林)對照組

以下是MPH聯合EEG-B治療與MPH對照治療ADHD患兒的隨機對照研究.李荔等[12-15](樣40例[12-13]和樣64例[14-15])報道聯合組的EEG-B訓練均采用抑制θ波和強化SMR波(θ/SMR)，聯合組治療20次時就有改善的趨勢，40次和6個月隨訪時ADHD核心癥狀(DSM-Ⅳ)、行為問題(Conners等問卷)、社會功能(家長壓力等問卷)、學校行為(學校匯報卡)、認知功能(IVA-CPT、Stroop測試)、臨床療效指數都比MPH組有更明顯的改善[12-13]，聯合組藥物用量和副作用發生率較MPH組明顯降低[12-15]，8 Hz波全腦平均優勢幾率降低幅度大于MPH組[12-14]，Alpha波頻率比MPH組顯著增加(從9.0增加到9.6Hz)[14].聯合組療效總評、療效指數較MPH組明顯改善，病情嚴重程度較MPH組明顯改善[15].以上結果表明，聯合治療對ADHD患兒的核心癥狀、注意缺陷多動/沖動總分、多動沖動分、相關行為問題和腦功能的改善都明顯好于MPH治療，而且療效更持久，還能顯著降低藥物劑量和藥副作用(注：在文獻[12-15]隨機對照研究中的MPH對照組加了無反饋的注意力(CT)訓練，可以用來排除EEG-B治療中注意力練習的非特異性效應).李晶瑩[16](樣48例)報道聯合組中的EEG-B訓練為23 min/次,2～3次/周,12周共24～36次，聯合組治療后Conners多動指數降低比MPH組降低更明顯，韋氏記憶量表記憶商(MQ)、操作智商(PIQ)、總智商(IQ)、注意因子商數(CIQ),言語智商(VIQ)都有顯著提高，而MPH組治療后以上認知功能無變化，表明聯合治療對ADHD患兒的療效較好且能改變其認知功能.王榮[17](樣80例)報道聯合組中的EEG-B訓練為2次/周，30～40 min/次，共40次，總療程3～4個月，聯合組與MPH組療后療效相當，2個組的整合視聽持續性操作(IVA-CPT)測試綜合反應控制商數(FRCO)、綜合注意力商數(FAQ)、聽覺反應控制商數(ARCQ)、視覺反應控制商數(VRCQ)、聽覺注意力商數(AAQ)和視覺注意力商數(VAQ)均有明顯改善；Conners的品行問題、學習問題、心身障礙問題、沖動/多動、焦慮和多動指數6個因子分均有較明顯的下降.但6個月隨訪聯合組IVA-CPT各商數和Conners分基本維持療后水平，韋氏智力全量表(FIQ)、言語量表(VlQ)和IQ值上升顯著，C因子改善也很明顯，服藥劑量減小，其最大量比MPH組少5 mg/d,不良反應發生率也低于MPH組，而MPH組療效作用減弱，停藥后出現癥狀反復，IVA-CPT各商數下降和Conners分上升，顯示單一MPH治療沒能維持療后的水平，C因子無改善.表明聯合治療療效更持久穩定.且藥量降低.張姝[18](樣75例)報道聯合組中的EEG-B訓練為抑制θ波和強化β波(θ/β)，20～40 min/次,2～3次/周,共20次.聯合組治療后IVA—CPT測試的FRCQ、FAQ、ARCQ、RCQ、AAQ、VAQ6項商數值均明顯高于MPH組.姚洪秀[19](樣40例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/SMR，25 min/次，2次/周.共40次(20周)，聯合組與MPH組在治療20次(10周)后Conners多動指數較治療前都顯著降低，40次后聯合組多動指數持續降低更明顯，且顯著改善ADHD患兒的閱讀障礙(兒童漢語閱讀障礙量表，DCCC)，而MPH組無此改善作用.湯文杰等[20](樣64例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,2次/周,共16次(8周)，治療后聯合組與MPH組的d2注意力測驗任務完成總量、總成績、集中程度都顯著提高，遺漏錯誤、違規錯誤、錯誤率和注意缺陷評分及多動沖動(ADHD癥狀問卷DSM-Ⅳ)得分都顯著降低，但聯合組改善更顯著.杜涵[21](樣100例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/SMR，25 min/次,3～5次/周,共40次.治療后聯合組與MPH組Conners評分和θ波頻率降低，β波頻率升高.聯合組Conners行為因子、多動因子、多動指數和θ波頻率顯著低于MPH組，β波和SMR波頻率顯著高于MPH組，表明聯合治療對ADHD患兒核心癥狀和腦電波改善均好于MPH治療.常衛利等[22](樣76例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/β和θ/SMR，30～40 min/次,3次/周,共36次，聯合組療后的對立違抗、多動指數、注意力分值顯著低于MPH組(SNAP-IV)，IVA-CPT測評的FRCQ、FAQ、AAQ、VAQ、ARCQ、VRCQ商數顯著高于MPH組.2個組的不良反應發生率無顯著差異.表明表明聯合治療和MPH治療都能有效改善ADHD患兒核心癥狀和認知功能，聯合治療效果更明顯.

1.2 聯合治療組與托莫西汀對照組

以下是ATX聯合EEG-B治療與ATX對照治療ADHD患兒的隨機對照研究.顧教偉等[23]報道(樣46例)聯合組中的EEG-B訓練為θ/SMR，30 min/次,3次/周,共48次(4個月)，療后聯合組與ATX組的療效相當，IVA-CPT測評ARCQ、VRCQ、AAQ、VAQ較都治療前有明顯升高，Conners在多動指數、學習問題、沖動-多動、品行問題都較治療前明顯降低，但聯合組的心身障礙問題、焦慮療效優于ATX組.表明聯合治療與ATX治療都能有效改善ADHD患兒認知和多動沖動等行為問題，聯合治療可以彌補單一藥物治療ADHD患兒對身心問題改善不足.張酈君等[24](樣140例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/SMR，20～30 min/次,3次/周,共48次(4個月).聯合組IVA-CPT測評的注意力商數、視聽覺商數、反應控制商顯著高于ATX組，聯合組Conners量表的多動指數、沖動、品行問題、心理障礙和焦慮情況評分顯著低于ATX組.表明聯合治療對ADHD患兒的核心癥狀、身心問題和認知功能的改善都好于藥物治療.宋振熙[25](樣48例)報道聯合組中的EEG-B訓練為θ/β和θ/SMR，20 min/次,2～3次/周,共24～36次(12周).療后聯合組與ATX組Conners多動指數和瑞文智力測驗都有所改善，但聯合組的知覺辨別、類同比較、比較推理、系列關系、抽象推理能力、智商數提高的幅度和Conners降分幅度都顯著大于ATX組.表明聯合治療對ADHD患兒核心癥狀和智力改善好于ATX治療.

2 聯合治療組與EEG-B治療對照組

以下是MPH或ATX聯合EEG-B治療與EEG-B對照治療ADHD患兒的隨機對照研究.劉文龍等[26]報道(樣64例)所有患兒的EEG-B訓練為θ/β和θ/SMR，3～5次/周，共40次，藥物治療3～6個月.MPH聯合EEG-B組、ATX聯合EEG-B組治療后IVA-CPT測試的FRCQ、FAQ，多動/沖動和注意力(SNAP-IV)較治療前都有明顯改善，且療效相當，聯合療效都明顯好于EEG-B對照組，尤其在改善患兒的注意缺陷方面療效更佳.宋清海[27]等報道(樣86例)所有患兒的EEG-B訓練為45 min/次，5次/周.共40次(8周)，治療后注意力評價標準為ADHD兒童聽課注意力達3課時以上為治愈，達1課時以上為治療有效，不達1課時為治療無效.結果顯示，40次后MPH聯合EEG-B組治療總有效率(86.05%)顯著高于EEG-B對照組(65.12%)，2個組多動沖動、注意力不集中、對立違抗(SNAP-IV)評分都較治療前顯著降低，而聯合組較EEG-B降分更顯著.隨著治療次數增多，兩組θ/β值都逐漸降低，但聯合組治療起效(2周)比EEG-B組(4周)快.在治療2、4、6、8周時的θ/β值，聯合組都較EEG-B組顯著降低.表明聯合治療對ADHD患兒臨床治療率、核心癥狀和腦電θ/β的改善都優于EEG-B組.動物的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)與學習記憶、注意、情緒、應激適應等行為活動密切相關，HPA軸低反應性可能是ADHD發病的神經內分泌機制[28].蘇晶晶等[29]報道(樣120例)所有患兒的EEG-B訓練為45 min/次，3次/周，共24次(8周)，MPH聯合EEG-B組治療與EEG-B組治療前后血清促腎上腺皮質激素(ACTH)變化不明顯，聯合組患兒血清皮質酮(CORT)水平比EEG-B組增加更明顯，表明聯合治療對HPA軸神經內分泌激素水平的改善好于EEG-B治療.聯合組對注意缺陷、多動-沖動、行為表現(SNAP-IV)的改善較EEG-B組更顯著，聯合組臨床總有效率(控制率+顯效率+有效率)顯著高于EEG-B組.表明聯合治療對ADHD患兒的臨床總有效率、核心癥狀的療效優于EEG-B治療.

3 聯合治療組與EEG-B、哌甲酯(利他林)對照組

以下是利他林聯合EEG-B治療與EEG-B、利他林2種對照治療ADHD患兒的隨機對照研究.杜文冉等[10]報道3個組治療后IVA-CPT測評的各商數都顯著提高，均有效改善ADHD核心癥狀(SNAP-IV)和社會功能(Weiss).利他林組較EEG-B組起效快，但EEG-B組遠期療效持久.聯合組療在療后和3、6個月隨訪都優于利他林和EEG-B對照組.3個組中不同亞型ADHD患兒效果有差異，ADHD-I患兒在SNAP-IV評分和綜合注意力商數的改善上療效最明顯，ADHD-C療效次之,ADHD-HI療效最小，ADHD-C患兒的社會功能改善最明顯.李俊華等[11]報道(樣90例)EEG-B訓練為20 min/次,3次/周,共36次.3個組治療后IQ值、FRCO、FAQ都有提高，聯合組FRCO和FAQ增值大于2個對照組，EEG-B組的FRCO和FAQ增值大于利他林組，利他林組(2周)較EEG-B組(15次/5周)起效快.以上研究表明利他林聯合EEG-B治療的療效好于單一的EEG-B和利他林治療，使治療起效快，療效持久.

4 總結與展望

4.1 結論

以上隨機對照研究利用不同評估標準和評價工具，例如臨床治療率、DSM-Ⅳ、Conners、SNAP-IV、IVA-CPT、腦電頻率、智商測試、d2注意力等，總體上都得到了比較一致的研究結果——聯合治療ADHD患兒優于單一治療療效，可以在不同程度上彌補單一藥物和EEG-B治療的不足，且降低藥物劑量及副作用，降低EEG-B治療成本，減少治療時間，使其療效相對穩定持久.EEG-B治療次數一般是20～40次，隨著治療次數(療程)的增加療效就越好，一般40次以上療效顯著.以上研究可為臨床上采用藥物與EEG-B聯合治療ADHD患兒提供可行性方案.

國外隨機對照研究也有類似報道.Duric等[9]在隨機對照研究中采用θ/β和α訓練(3次/周)ADHD患兒，MPH聯合EEG-B組、MPH對照組、EEG-B對照組在治療后的ADHD核心癥狀都有比較明顯的改善，且組間療效相當，3個組的沖動和學術成就無顯著改善，聯合組的注意缺陷改善更明顯，聯合治療在6個月隨訪仍能較好維持結束治療時的療效.Pakdaman等[30]在隨機對照研究中采用θ/β和θ/SMR治療ADHD患兒40次,2次/周，利他林結合EEG-B組、EEG-B對照組治療后CPT測試中的遺漏數和正確數相當，注意缺陷都得到有效改善，聯合組CPT測試中的錯誤數和反應時間顯著少于EEG-B組，表明藥物對多動和沖動的改善是必需的治療方法，可以彌補EEG-B的不足.聯合組的臨床Q值中F4θ/α有更好療效，激發前額α頻率增加，提高ADHD患兒的決策計劃管理能力，因此ADHD患兒臨床Q值改善可能與多動沖動減少相關.

4.2 研究趨勢

迄今為至，在國內藥物與EEG-B聯合治療ADHD兒童的隨機對照研究為數不多[31]，尚需要增加擴大樣本的、超過6個月隨訪時間的雙盲隨機對照研究.從以上隨機對照研究結果看，可以推測聯合治療的優越性可能是聯合治療提高了單一治療療效作用，或兩種單一療效作用互為補充，產生了總和疊加療效，但治療效果與研究樣本大小、藥物劑量、腦電反饋治療頻帶的選擇、單次治療時間、療程等因素有密切關系.為了進一步提高聯合治療ADHD患兒療效，使治療更有針對性，提高ADHD患兒的生活質量，有以下的問題需要進一步探討：(1)探討藥物單次、每日和總的最佳用藥量，實現患兒個體藥物劑量的優化，提高治療療效的同時減輕藥物副作用，(2)因為MPH與ATX兩種藥物治療ADHD患兒的機理和效果有所差異.研究發現，ADHD患者基線智商水平、執行功能受損情況,臨床癥狀嚴重程度是這兩種藥物療效的重要預測指標[32].因此為提高治療患兒的療效，針對患兒的病情來選擇較合適的藥物治療具有重要意義，(3)探討較為理想的EEG-B治療所需要的時間、次數(療程)、周期(頻次)等，以及EEG-B對ADHD患兒不同亞型的療效差異，選擇合適的腦電頻帶對ADHD患兒進行分型治療，以提高治療有效性，(4)EEG-B治療不僅是一種為了讓ADHD患兒學會控制腦電波的條件反射訓練，也是一種認知行為訓練，包括患兒與治療師之間的溝通交流時間、心理融洽度，以及家長父母的支持等，這些因素都會影響EEG-B和聯合治療效果，因此也應當納入影響療效評價的因素.(5)目前關于ADHD腦患兒腦電變化和行為改善之間的關系仍不清楚，期待有更多的研究來評估推斷ADHD患兒定量腦電圖(QEEG)的改變與其行為之間的關系，可以為患兒行為改善提供神經電生理學方面的治療依據.