腦血管病臨床研究設計現狀、存在的問題及對策

金奧銘，嚴鴻伊，向祥龍，潘岳松

腦血管病是我國居民的第三位死因和首要致殘原因，已成為嚴重影響我國居民健康的重大公共衛生問題[1]。在此背景下，急需更多的高質量臨床研究提供針對腦血管病預防和診療的循證證據，從而降低我國腦血管病的發病率和死亡率。可喜的是，近年來隨著國家對臨床研究的重視和投入增加，我國腦血管病臨床研究如雨后春筍般蓬勃發展起來，各地開展的臨床研究項目越來越多。但是，在目前眾多的臨床研究項目中，能真正實現轉化、指導臨床甚至改寫臨床指南的高質量研究卻鳳毛麟角。本文將簡要介紹我國腦血管病臨床研究設計的現狀，剖析其中存在的方法學問題與挑戰，并據此提出相應的對策。

1 我國腦血管病臨床研究設計現狀

近年來，隨著國內醫療及學術機構對臨床研究的重視，各地開展的臨床研究項目越來越多。其中，在臨床登記隊列和隨機對照試驗方面開展了大量的研究，取得了可喜的成效，這些領域也獲得了長足的發展。截至2021年9月，我國共有642項腦血管病臨床研究在clinicaltrial.gov網站上登記注冊，累計至少需要188萬例研究對象。其中181項研究已完成，259項研究正在進行中，其余研究處于暫停、中止或撤回的狀態。這些研究中69%是干預性研究，另外31%是觀察性研究。

臨床疾病登記研究是較易執行的臨床研究方法之一，是一種觀察性研究，在方法學上隸屬隊列研究的范疇。2002年開始，成都、南京等地區分別開展了針對卒中的前瞻性病例登記研究，并對病例進行長期隨訪，系統性地研究卒中的分類診斷、危險因素、治療措施的療效、預后及其影響因素等[2-3]。2006年，中國腦卒中醫療質量評估協作組在我國32個城市、62家醫院前瞻性地收集了6416例新發急性卒中患者的治療用藥情況，發現我國缺血性卒中的實際治療與國家及國際臨床治療指南中的要求尚存在一定差距[4]。2007年，針對急性腦血管事件住院患者的全國前瞻性登記研究——中國卒中登記研究（China national stroke registry，CNSR）啟動，該登記項目包括了全國31個省、直轄市和自治區的132家醫院，共納入21 902例患者[5]。2012年6月，CNSR-Ⅱ研究啟動，共招募了219家醫院的19 604例急性缺血性卒中住院患者[6]。CNSR-Ⅲ研究于2015-2018年開展，共招募了201家醫院的15 166例缺血性卒中或TIA患者，收集了患者的基本信息、住院期間檢查與治療、血液樣本、影像信息及卒中發病3個月、6個月和1年的預后信息，為深入研究缺血性卒中的預后和影響因素提供了大量的證據[7]。此外，在國家神經系統疾病醫療質量控制中心的指導下，中國卒中學會的志愿者團隊于2015年在全國范圍內搭建了中國卒中中心聯盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）平臺[1]。該平臺從多維度收集患者住院期間的數據，為持續改善我國卒中醫療服務質量和發展卒中中心提供了寶貴的數據支持。

隨機對照試驗是檢驗干預措施有效性和安全性的“金標準”，是獲取循證醫學最高等級證據的主要研究方法。近年來，我國的研究者逐步開展了大量的臨床研究，特別是在抗血小板治療、醫療服務質量改進、取栓治療等腦血管病治療的難點與研究熱點領域，進行了深入的探索。2013年，多中心、隨機對照、雙盲試驗——氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究結果顯示，與單用阿司匹林比較，聯用氯吡格雷和阿司匹林可顯著降低輕型缺血性卒中和TIA患者發病90 d時卒中的復發風險，且不增加出血風險[8]。這一研究結果先后被美國、中國、加拿大和歐洲等國家和地區的臨床指南作為高級別循證醫學證據應用和推薦。之后的CHANCE-2研究進一步評估了攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的輕型卒中和TIA患者中替格瑞洛聯合阿司匹林相比氯吡格雷聯合阿司匹林的療效[9]。2018年，腦血管病急性期診療技術規范化應用和醫療質量評價與持續改進技術（intervention to bridge the evidence-based gap in stroke care quality，GOLDEN BRIDGE-AIS）試驗采用整群隨機對照設計，評估了醫療服務質量改進對醫師遵循指南的依從性和患者預后的影響[10]。2020年，中國三級醫院直接動脈取栓恢復大血管閉塞性缺血性卒中患者血流（direct intraarterial thrombectomy in order to revascularize acute ischemic stroke patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals，DIRECT-MT）研究采用前瞻性、隨機、開放標簽、盲法結局評估的臨床試驗設計，在缺血性腦血管病患者再灌注治療領域取得了新的突破。該研究顯示，針對發病4.5 h內的前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，直接取栓治療的90 d臨床結局不劣于橋接取栓治療[11]。多中心、前瞻性、開放性、隨機對照試驗——基底動脈閉塞取栓與標準內科治療對比（acute basilar artery occlusion：endovascular interventionsvs.standard medical treatment，BEST）研究探索了取栓治療治療后循環（椎基底動脈）腦缺血事件的臨床療效和安全性。雖然該研究因跳組率高等原因被提前終止，但研究結果仍為椎基底動脈閉塞取栓治療提供了一定的證據，在國際上率先對后循環卒中取栓治療進行了探索[12]。2021年，我國另一項針對直接血管內治療的多中心、隨機對照試驗—急性缺血性卒中直接血管內治療與橋接治療的比較（direct endovascular treatment versus bridging therapy for patients with acute ischemic stroke，DEVT）試驗發現，對于大血管閉塞性卒中患者中，單獨血管內治療不劣于阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內治療[13]。

近年來，我國這些臨床試驗的結果相繼在國際頂級學術期刊發表，在國際腦血管病研究領域發出了中國聲音，并為全球腦血管病患者的診療做出了巨大貢獻。這些研究的發表，也標志著我國腦血管病高質量的臨床試驗著眼于現階段醫療指南和臨床實踐的重大問題，研究實施和數據管理規范，已達到國際臨床研究最高標準。

2 我國腦血管病臨床研究存在的方法學問題

2.1 臨床研究的方法學設計存在缺陷 過去10年我國腦血管病的臨床試驗快速發展，2010-2019年發表的多中心、隨機對照試驗數量是2000-2009年發表的1.3倍[14]。雖然目前我國腦血管病研究數量龐大，但獲得國內外同行認可的高質量研究較少。其中，很多研究在開始之前，沒有經過科學的設計，方法學存在缺陷。有學者對我國卒中臨床治療多中心、隨機對照試驗的方法學質量進行了評價，結果顯示，2000-2019年我國大陸地區已發表的卒中多中心、隨機對照試驗共90項，正確使用隨機方法、分組隱藏、盲法、報告使用意向性分析以及報告了是否失訪的比例分別為74%、39%、67%、11%和92%[14]。其中的大樣本（樣本量≥500例）臨床試驗正確做到隨機分組、完善的分組隱藏、雙盲、安慰劑對照，并采用終點指標隨訪3個月及以上的藥物研究僅有3項，采用盲法評估的非藥物研究僅有3項[14]。很多臨床研究在發表時并未遵循試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）等相應聲明報告研究細節，甚至缺少重要內容，因此研究質量的評價較低。此外，在統計分析方面，存在沒有在設計開始時制訂數據管理和統計分析計劃、統計方法選擇錯誤、實效性臨床試驗沒有采用意向性分析、觀察性研究偏倚控制不充分等問題。由此可見，我國腦血管病臨床試驗數量雖然穩步增長，但在方法學上的整體質量水平欠佳，全面符合國際標準的臨床試驗非常匱乏。

2.2 臨床研究實施環節管理不規范 研究實施環節管理不規范也是造成部分臨床研究項目質量較低的一個重要原因。部分研究存在開始實施前沒有制訂規范的研究者手冊和標準操作規程，沒有對分中心的研究人員進行深入的研究方案操作細節的規范化培訓，項目實施過程中沒有規范的數據管理與質量控制，沒有獨立的第三方數據監查，以及研究入組進度慢等問題。研究對象入組后可能因各種原因，如不符合納入和排除標準、撤回知情同意、違背方案、出現不良反應等不再接受隨訪退出研究。如果在研究實施過程中沒有很好的組織管理與質量控制，勢必會影響研究的質量。此外，有些前瞻性研究存在失訪比例高的問題，當失訪比例過高時，研究對象的選擇偏倚和不足的樣本量會嚴重影響研究結果，降低研究的質量。

2.3 臨床研究方法學團隊與人員匱乏 雖然近年來我國腦血管病領域的臨床研究蓬勃發展并取得了可喜成果，但其發展時間相對較短，從事這一領域的方法學專業和專職人員較少，組織機構設置也尚不完善。專業的研究設計、項目管理、數據管理和統計分析需要由相應專業的專職人員完成。雖然部分臨床醫師在學習階段或工作后參加了臨床研究方法學的培訓，但仍無法滿足專業的需求。目前，國內部分醫療機構依托國家神經系統疾病臨床醫學研究中心、國家老年疾病臨床醫學研究中心等國家級臨床醫學中心及其區域臨床研究中心，設置了專職的臨床研究機構，配置了相應的方法學專業和專職人員，但仍有部分機構無專職的方法學團隊和人員，無法為我國日益增長的腦血管病臨床研究項目提供充足的專業方法學支持。

3 對策與展望

3.1 加強現有的臨床研究管理，提升研究質量針對目前我國腦血管病領域研究的現狀，應依據國家相關臨床研究政策、臨床研究規范和專家共識等要求，加強醫療機構與臨床研究相關部門的協作，增強臨床研究項目的組織、管理與質量控制，提升現有研究的質量。建議腦血管病臨床研究在項目啟動前邀請方法學相關的專家討論與把關，與統計專家合作，提前制訂統計分析計劃，確保研究方案設計的科學性和可行性。研究實施過程中，須加強研究過程管理與質量控制，進行規范的數據管理并聘請第三方監查，減少數據缺乏與失訪。在結果報告階段，遵循CONSORT等相關聲明規范報告研究細節，提高研究報告的質量。

3.2 完善臨床研究部門設置，引進專職人員雖然目前我國部分醫療和研究機構依托于國家及區域臨床研究中心或院級研究中心，已設置了相應的臨床研究中心或部門，但多數醫院仍缺少專門的臨床研究機構和專職的臨床研究方法學人才。如果有條件，應盡快完善臨床研究相關專職部門的設置，盤活機制，完善臨床研究人員的薪酬和管理政策，吸引更多臨床研究項目管理和方法學的專職人員加入腦血管病領域的研究，為更好地承接和開展臨床研究項目提供基礎。

3.3 加強臨床研究方法學培訓 鑒于當前從事臨床研究人員的理論基礎薄弱、專職和專業人員缺乏等現狀，加強現有從業人員的臨床研究方法學培訓顯得尤其重要。由于臨床研究的復雜性，臨床醫師在本科和研究生學習期間所學的知識并不能滿足實踐的需求，需在進入職業后進一步加強臨床研究設計、項目管理、臨床樣本管理、數據管理和統計分析方法等多方面的方法學培訓，以便為腦血管病的臨床研究提供有效的專業支撐。

總之，近年來我國腦血管病領域的臨床研究已取得了穩步的提升，并取得了可喜的成績，部分研究已走在國際前列并在國際上產生了較大的影響，但仍存在多數研究質量較低、設計不合理、實施不規范等問題。未來醫療機構應努力完善臨床研究部門和人員的設置，加強臨床研究方法學培訓，努力提高我國腦血管病臨床研究的質量，以更好地為腦血管病領域提供高質量的循證醫學證據。