紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療進展

孫麗囡，尹興平，劉 偉，陸曉君，王娟娟，高 遠

（蘇州高新區人民醫院 皮膚科，江蘇 蘇州，215129）

玫瑰痤瘡是一種主要發生在面部的慢性炎癥性皮膚病，表現為面部陣發性皮膚潮紅、紅斑、毛細血管擴張、丘疹或膿皰，少部分可出現增生肥大及眼部改變，常常伴有瘙癢、灼熱及刺痛感等不適[1]。其發病機制目前尚未明確，可能與遺傳、先天免疫反應失調及神經血管功能紊亂等有關，微生物、紫外線和系統性疾病等因素可誘發或加重疾病[2]。根據其臨床特點，美國玫瑰痤瘡協會專家委員會將其分為四型，包括紅斑毛細血管擴張型（ETR）、丘疹膿皰型、肥大增生型和眼型[3]，有時也可出現多種亞型并存，面部一過性或持續性紅斑是其所有亞型中最常見的表現。目前玫瑰痤瘡的治療包括藥物治療、光電治療以及各種聯合療法。盡管玫瑰痤瘡治療方法多樣，但對于紅斑及毛細血管擴張療效欠佳，臨床上仍是一個挑戰。本文將對ETR的治療進展予以總結。

1 一般護理

由于玫瑰痤瘡患者面部皮膚屏障功能受損，使其對各種物理、化學及環境因素的刺激極度敏感，因此建議患者日常護膚須溫和，注意適度清潔、保濕和防曬。Guo Li等[4]研究發現過度的清洗習慣是中國人群玫瑰痤瘡發生和發展的重要危險因素。Bald等[5]對33名輕至中度的玫瑰痤瘡患者每日涂抹SPF-30保濕霜的有效性和耐受性評估，發現保濕霜確實可改善玫瑰痤瘡的外觀。玫瑰痤瘡患者容易引起負面的社會心理，對患者的自信、自尊及社交能力產生很大影響。多個國家專家共識均提出玫瑰痤瘡患者應減少緊張、焦慮等神經精神因素對玫瑰痤瘡的影響。在臨床上，皮膚科醫生應對玫瑰痤瘡患者積極地進行健康宣教，避免常見誘因，并告知其疾病的慢行復發性和加重的可能性，以及正確的護膚和生活方式管理的重要性。

2 外用藥物治療

2.1 α-腎上腺受體激動劑

玫瑰痤瘡的表皮血管處于持續擴張狀態，保持著對腎上腺素能刺激的反應。皮膚血管平滑肌上的α1和α2受體的激活可引起血管平滑肌收縮而使血管收縮，有助于改善玫瑰痤瘡相關性紅斑。另外，有研究發現α-腎上腺受體激動劑還存在一定的抗炎效應，包括下調促炎因子的表達、調節花生四烯酸和其衍生物蛋白的活性、降低T細胞的刺激能力等[6]。

溴莫尼定是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動劑，0.5%酒石酸溴莫尼定（0.33%溴莫尼定）凝膠是第一個經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療成人玫瑰痤瘡持久性紅斑的藥物[7]。Angela等[8]進行一項為期1年的開放性研究發現，每日一次使用0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠對中重度玫瑰痤瘡的長期治療是安全且持續有效的。一項雙隨機、雙盲及對照研究顯示，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠對于治療玫瑰痤瘡面部中重度紅斑的療效高于對照組，且在第1天第一次使用30分鐘后就能觀察到顯著差異。但同時也發現0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠的不良事件發生率較對照組略高[9]。最常見的不良反應包括灼熱、潮紅、接觸性皮炎及紅斑反跳。Galderma等[10]對玫瑰痤瘡紅斑患者使用0.33%溴莫尼定凝膠相關不良事件開展的回顧性研究發現，潮紅和紅斑是最常見的不良反應，在為期4周的III期臨床研究中的發生率為5.4%，為期52周的長期安全性研究中發生率為15.4%。大多數不良事件是輕、中度的，短暫性或間歇性，常發生在治療早期，且持續時間短。

鹽酸羥甲唑林屬于α1腎上腺能受體激動劑。2017年美國FDA批準1%鹽酸羥甲唑林乳膏用于成人玫瑰痤瘡面部持續性紅斑的治療。一項關于羥甲唑林乳膏治療玫瑰痤瘡面部持續性紅斑的II期臨床研究，評估了不同濃度（0.5%、1.0%、1.5%）的羥甲唑林乳膏不同給藥次數治療玫瑰痤瘡紅斑的有效性和安全性，結果證實每日一次1.0%羥甲唑林乳膏為最佳用藥方案，并入選III期臨床研究[11]。在一項為期29天[12]的REVEAL試驗中，440例中重度玫瑰痤瘡面部紅斑患者被隨機分為羥甲唑林組和對照組，羥甲唑林組每日一次使用1%羥甲唑林乳膏，對照組使用對照劑，連續29天，治療后隨訪28天，結果發現羥甲唑林組的紅斑評估(clinician,s erythema assessment,CEA) 和受試者自我評估（subject self-assessment,SSA）均較對照組明顯改善，且無紅斑惡化等不良反應。短期的臨床試驗證實了羥甲唑林乳膏的安全性和有效性，長期的研究則證實羥甲唑林乳膏的安全性、耐受性及對持續性紅斑的持續療效。一項為期52周[13]的開放性REVEAL臨床試驗應用1%鹽酸羥甲唑林乳膏治療玫瑰痤瘡持續性紅斑，分別有36.7%和43.4%的患者實現了兩級以上的CEA和SSA評分的改善。其不良反應主要為輕中度的面部的灼熱、刺痛感、干燥及脫屑等，反彈效應不到1%。

2.2 β 受體阻滯劑

噻嗎洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，其通過與兒茶酚胺競爭來降低β受體的交感神經刺激，可通過抑制血管周圍平滑肌上的β-腎上腺素能受體而使血管收縮，還可以抑制炎癥介質的釋放從而發揮抗炎作用，現已用于嬰兒血管瘤、化膿性肉芽腫、卡波西肉瘤及慢性頑固性傷口愈合的治療[14]。近年來研究發現噻嗎洛爾有助于減輕慢性炎癥性皮膚病（如痤瘡和玫瑰痤瘡）的癥狀。在一項58例輕中度玫瑰痤瘡患者參與的臨床試驗中，Sahar等發現每晚睡前滴0.5%噻嗎洛爾溶液4-8滴，持續使用8周后臨床癥狀和嚴重程度較基線降低，但最后的試驗數據沒有表現出統計學差異[15]。值得注意的是，文中還發現0.5%噻嗎洛爾對于ETR的治療效果優于丘疹膿皰型，且副作用很小。在后來的一項隨機、分層對照研究中，研究者將16名輕中度ETR患者隨機分為兩組，組1予以每日一次0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液5ml濕敷30分鐘，連用28天；組2接受生理鹽水治療。在第28天評估時，組1較組2的CEA有至少一個點的改善（75.00% vs 37.50%）；在患者自我評估（patient,s self-assessment,PSA）上，組1較組2亦明顯改善（87.50% vs 43.75%）[16]。但以上研究存在樣本量少、隨訪時間短等局限性，噻嗎洛爾作為一種新型的外用治療ETR的選擇，有待于更多的臨床試驗與探索。

2.3 外用鈣調磷酸酶抑制劑

常用的分別是他克莫司軟膏（0.1% 和0.03%）和吡美莫司軟膏（1%），其可能是通過抑制T細胞活化和細胞因子的表達緩解玫瑰痤瘡炎癥和促進紅斑的消退。Grag等[17]對10例玫瑰痤瘡患者（8例ETR和2例為激素誘發性玫瑰痤瘡）使用0.1%他克莫司乳膏治療，每日2次，連續6周，并對紅斑、毛細血管擴張、瘙癢的反應每兩周評估一次，隨訪6個月，結果顯示4周時，60%患者中度改善；在6周時，60%患者完全緩解，其余40%的維持在4周時的臨床效果。一項單中心、開放性研究中，30例玫瑰痤瘡患者每天兩次使用1%吡美莫司軟膏，連續4周，治療結束時，所有患者的臨床評分與紅斑指數明顯降低[18]。外用他克莫司和吡美莫司軟膏的不良反應主要是灼熱、刺痛、干燥、瘙癢等。Hanlin等[19]認為鈣調磷酸酶抑制劑外用治療玫瑰痤瘡是一把雙刃劍，兩者都可有效治療玫瑰痤瘡，尤其是玫瑰痤瘡相關性紅斑，但也有可能引起玫瑰痤瘡。因此臨床使用鈣調磷酸酶抑制劑仍須謹慎，避免長期使用。

2.4 氨甲環酸

氨甲環酸常用于治療黃褐斑。近年來有研究發現氨甲環酸可通過調節免疫反應和血管生成改善玫瑰痤瘡患者的癥狀[20]。在兩項研究中(分別有20例和1例患者)，局部氨甲環酸用于治療ETR，兩項研究結果都表明氨甲環酸對ETR有較好的有效性和安全性[21,22]。但目前關于外用氨甲環酸治療玫瑰痤瘡的研究尚少，且樣本量較小，需要更多大樣本研究進一步證實。

3 口服藥物治療

3.1 多西環素

四環素類抗生素治療玫瑰痤瘡的機制在于其抗炎性而非抗菌性。其主要的作用機制可能包括以下方面：通過抗菌肽（LL-37）級聯調控炎癥、抑制一些參與真皮基質調節和血管生成的基質金屬蛋白酶（MMPs）、抑制中性粒細胞趨化[23]。亞抗菌劑量的多西環素(40mg)被FDA批準用玫瑰痤瘡的治療。多項研究證明40mg亞抗微生物劑量緩釋劑型多西環素與100mg傳統制劑臨床療效相當，但因其抗炎而非抗菌作用，避免了抗生素耐藥的發生。國內外多篇共識與指南中均提及多西環素用于玫瑰痤瘡持續性紅斑的治療。目前，口服多西環素是治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的一線治療藥物，而多數臨床試驗發現其在治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡過程中往往伴隨紅斑問題的緩解。

3.2 羥氯喹

羥氯喹常用于系統性自身免疫性疾病的治療，在這些疾病中，羥氯喹通過抑制免疫細胞的功能和減少促炎因子的分泌發揮免疫調節作用。近年來研究發現羥氯喹可通過抑制肥大細胞浸潤和血管生成、保護細胞免受UVB暴露，這為羥氯喹用于玫瑰痤瘡的治療提供了線索。Ji[24]等發現羥氯喹可通過抑制玫瑰痤瘡樣小鼠LL-37誘導的肥大細胞浸潤及酶蛋白表達減弱玫瑰痤瘡樣皮炎，此外，羥氯喹部分通過抑制KCa3.1介導的鈣信號通路來減弱LL-37介導的肥大細胞活化。在玫瑰痤瘡患者使用羥氯喹治療8周后，患者CEA和研究者整體評價（investigator,s global assessment,IGA）評分顯著下降，炎癥病變和紅斑的改善率分別是67%和83%，且羥氯喹治療4周和8周后，患者均無明顯不良反應。一項多中心隨機、雙盲、雙模擬的研究將58例玫瑰痤瘡患者隨機分為羥氯喹組和多西環素組，羥氯喹組予以每天兩次口服羥氯喹200mg，多西環素組予以每天一次口服多西環素100mg，為期8周，第4周時兩組的紅斑和丘疹取得了類似的改善，在第 8 周結束時，羥氯喹組的特異性紅斑痤瘡生活質量總分變化的差異非劣于多西環素組[25]。中國共識中提出對于持續性紅斑系統治療首選口服羥氯喹聯合亞抗菌劑量多西環素，療程3個月[26]。其常見的不良反應是皮膚干燥、眼干、頭暈等，建議定期行眼底檢查。

3.3 卡維地洛

卡維地洛屬于β腎上腺受體阻滯劑，可以通過抑制皮膚動脈血管周圍平滑肌上β2腎上腺素能受體而起到收縮皮膚血管的作用，主要起到拮抗交感神經刺激和內源性兒茶酚胺在腎上腺受體的作用，可用于玫瑰痤瘡持久性紅斑和潮紅的治療[27]。除此之外，卡維地洛還具有抗炎及抗氧化作用。在一項系統綜述結果顯示，卡維地洛和普萘洛爾應用組在治療期間紅斑和潮紅明顯緩解，且相對于傳統的β腎上腺受體阻滯劑，卡維地洛耐受性良好，副作用更少，提示卡維地洛可能是玫瑰痤瘡常規治療無效的面部潮紅和紅斑的有效選擇[28]。在一項單中心回顧性研究中，5名白種人酒渣鼻患者接受卡維地洛治療，每日兩次，劑量高達12.5 mg，持續至少6個月,結果顯示PSA和CEA等級評估都有顯著的下降，且獲得很高的滿意度[29]。Byeong等[30]回顧性分析了24例使用卡維地洛治療玫瑰痤瘡面部潮紅和紅斑者，卡維地洛6.25mg，每日1～2次，每日劑量逐漸增加至12.5mg，患者CEA和PSA評分與基線相比有明顯改善；與非ETR相比，ETR患者的CEA評分改善超過2分（53.8% vs 16.7%）?？ňS地洛常見的副作用是心動過緩、低血壓、頭暈、支氣管痙攣、嗜睡等，且有可能會加重哮喘和銀屑病，因此使用時需詳細詢問病人病史，并注意監測血壓和心率。

4 強脈沖光和激光治療

強脈沖光和激光可用于玫瑰痤瘡紅斑尤其是毛細血管擴張的治療。在玫瑰痤瘡患者病情平穩的情況下，可選擇合適波段的光來改善其紅斑及擴張的毛細血管。常用的設備包括強脈沖光(intense pluses light,IPL)、脈沖染料激光(pulsed dye laser,PDL)及1064nm Nd:YAG 激光等，其治療的主要靶色基均為血紅蛋白，通過選擇性光熱作用及光熱作用的彌散破壞血管，臨床上達到治療毛細血管擴張的目的。

4.1 強脈沖光(IPL)

IPL發射的光源屬于波長為500-1200nm的非相干光，其治療的靶目標為血紅蛋白、皮脂腺等，可減少毛細血管擴張或增生，抑制皮脂分泌、抗炎等，以改善紅斑和毛細血管擴張等癥狀。在一項針對晚期ETR患者前瞻性隨機研究中，治療組使用540nm-IPL對患者3次治療（每周一次），對照組未進行激光治療，結果顯示IPL組的有效率和總有效率（分別為66.36%和95.33%）明顯高于對照組（分別為0和30.83%），且IPL組的復發率（8.41%）明顯低于對照組（48.33%）[31]。張二佳等比較了寬譜強脈沖光（590～1200nm）和窄譜強脈沖光（5001～600nm）的治療玫瑰痤瘡相關紅斑及毛細血管擴張的療效及安全性，發現兩者的療效及安全性相當，但窄譜強脈沖光所需治療能量更低[32]。

4.2 脈沖染料激光(PDL)

PDL發射的波長為585或595nm，被氧合血紅蛋白吸收抑制內皮細胞形成、減少血管生成及破壞現有的血管，在皮膚科廣泛用于治療鮮紅斑痣、面部毛細血管擴張、化膿性肉芽腫等。新一代595nm-PDL具有更長的脈沖持續時間、更高的能量，并結合皮膚冷卻裝置，可安全、有效治療玫瑰痤瘡的紅斑和毛細血管擴張[33]。Pooja等[34]開展了一項前瞻性隨機對照臨床試驗，把34例中至重度ETR患者分為595nm-PDL聯合鹽酸羥甲唑啉乳膏和單獨使用鹽酸羥甲唑啉乳膏組，聯合使用組患者局部使用鹽酸羥甲唑啉乳膏1個月后，接受3個月的激光治療，結果證實在隨訪的第1、2和3月時兩組的CEA均有明顯的統計學改善，而在第6月時只有聯合使用組的CEA有統計學意義的改善，且聯合使用組在第3和6月時其平均血管大小改善更為明顯，證實了595nm-PDL聯合局部外用羥甲唑啉乳膏治療ETR的安全性和有效性。

4.3 1064nm Nd:YAG 激光

這種激光可以達到皮下4-6mm的深度，并可以治療直徑在1-3mm范圍內的更大血管，常用于治療血管瘤、頑固性毛細血管擴張等。通過meta分析，Yuanchao等[35]對PDL和1064nm Nd:YAG治療玫瑰痤瘡的療效進行了分析比較，發現兩者臨床療效、患者滿意度及疼痛評分無明顯的統計學差異。Ekin等評估了長脈沖Nd:YAG激光（1064nm）治療兩種不同亞型（ETR和丘疹膿皰型）玫瑰痤瘡的療效，結果發現兩組患者的癥狀均有良好的改善，其中對ETR患者的整體改善百分比顯著高于丘疹膿皰型患者[36]。

強脈沖光和激光在ETR的治療中發揮著重要的作用，療效迅速，副作用少。其常見的不良反應包括疼痛、紫癜、繼發性色素沉著等，臨床上皮膚科醫生應該根據患者的個體化癥狀，針對性選擇最佳的激光設備及合適的能量參數。一般來說，595nm-PDL對淺表血管有效，而1064nm Nd:YAG更多地針對深入較大的血管。

5 肉毒素毒注射

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A,BTX-A）是一種由肉毒桿菌產生的神經毒素，可通過抑制神經末梢釋放乙酰膽堿和神經肽，減輕玫瑰痤瘡的紅斑、陣發性潮紅等癥狀。同時，BTX-A還可以抑制肥大細胞脫顆粒，減輕炎癥反應[37]。Park等[38]納入20例ETR患者，予以濃度為20U/ml的BTX-A皮下注射，治療前及治療后（1,2,4,8周）進行紅斑指數、紅斑嚴重程度、毛細血管擴張嚴重程度及患者滿意度的評估，17例完成治療及隨訪的患者在治療1周后紅斑和毛細血管擴張減輕，且紅斑指數、紅斑嚴重程度、毛細血管擴張嚴重程度評分從治療后第1至8周持續降低，患者滿意度評分持續升高。Andres等[39]報道了3例肉毒毒素用于治療玫瑰痤瘡患者面部潮紅和持續性紅斑，研究人員將稀釋到25%的肉毒毒素皮下注射于面部紅斑區域，注射點位間隔1cm，三周至四周后3例患者的面部潮紅和持續性紅斑均得到明顯改善。Hanlin等[40]綜述了近幾年肉毒毒素用于治療玫瑰痤瘡的研究，證實肉毒毒素治療玫瑰痤瘡的有效性和安全性總體上是令人滿意的。BTX-A治療玫瑰痤瘡的方案目前尚缺乏統一的標準，各報道的稀釋濃度、劑量及療程不盡相同，還需要更多大規模臨床研究進一步探索與驗證。

6 光動力治療

光動力療法（Photodynamics therapy,PDT）是利用光敏劑5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid,ALA）介導，在增生活躍細胞或腫瘤細胞中有高選擇親和性，聚集在靶組織細胞中，被吸收并產生強光敏性物質原卟啉IX（PpIX）,以適當激光波長照射患處，使在靶細胞中聚集并吸收的PpIX激活，產生一系列光動力效應，產生單態氧及氧自由基等細胞毒性物質，從而殺傷增生活躍的病變組織細胞或腫瘤細胞且不破壞周圍正常組織細胞而達到治療的目的。ALA-PDT已被用于治療基底細胞癌、日光性角化病、痤瘡、病毒性疣及其他皮膚病。幾年來越來越多的研究者發現ALA-PDT可用于玫瑰痤瘡的治療。Lili等[41]研究對20例ETR或丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者應用ALA-PDT治療，使用5%ALA水包油乳劑敷于病變部位，然后用塑料薄膜封閉2小時，用100mW/cm2的劑量照射病灶，80-90J/ cm2，LED紅光（635±15nm），每次15分鐘，共4次，每次間隔10天，隨訪期間，所有患者均較基線有客觀的臨床改善（P＜0.01），24周后，所有患者的臨床炎癥病變完全消失，主觀癥狀如潮紅、瘙癢、刺痛、灼燒等均消失，隨訪期間未見復發。Yan等[42]對17例ETR或丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者應用ALA-PDT治療3次，每次間隔7-10天，3次治療后總有效率（≥50%改善）為64.71%，最后治療1個月后紅斑指數明顯下降。ALA-PDT治療后急性期的不良反應包括疼痛感、灼燒感、瘙癢感、水腫、滲出等，恢復期不良反應包括紅斑、脫屑、色素沉著等。若不良反應嚴重或持續，建議患者及時尋求醫生幫助并對癥處理。值得注意的是，目前關于ALA-PDT治療玫瑰痤瘡的研究尚少且病例數小，尚需更多更大規模的研究進一步探索。

7 結語

本文結合國內外最新研究進展對ETR的治療進行總結，包括一般護理、局部用藥、口服藥物、光電治療及注射治療。近年來多個國家的玫瑰痤瘡專家共識提出基于表型的治療建議，治療方案的選擇主要依據患者臨床癥狀，提示臨床上皮膚科醫生應根據患者的具體表現選擇合適的治療方法或聯合治療。外用收縮血管藥物因可能產生灼熱、刺痛、潮紅等不良反應，臨床使用應謹慎。伴有炎癥的ERT患者可口服藥物治療，穩定期患者可配合適當的激光設備聯合治療。隨著治療方式的多樣化，未來ERT的精準治療仍需要更多大規模、前瞻性的研究進一步探索與驗證。