薄型子宮內膜的治療研究進展

叢日敏，王 麗*，于月新

（1.第九六四醫院婦產科，長春 130062；2.北部戰區總醫院，沈陽 110000）

近年來，不孕癥的發病率日益增高，在我國約為15%，已經發展成為影響育齡夫婦的普遍問題，而薄型子宮內膜在不孕癥治療周期中發生率在2%～3%[1]。既往研究表明，當內膜厚度＜7 mm時，胚胎種植率會降低，臨床妊娠率及活產率與子宮內膜的厚度呈顯著正相關，但臨床上還需要結合內膜的類型、血流等作綜合評價。目前，薄型子宮內膜的定義尚無統一共識，2018年中華醫學會生殖醫學分會專家共識中推薦在排卵日或HCG日，經陰道超聲測定子宮內膜厚度＜7 mm時，被定義為薄型子宮內膜[2]。本研究對薄型子宮內膜的病因及治療相關文獻進行論述。

1 薄型子宮內膜的病因

1.1 功能性薄型子宮內膜

1）避孕藥（OC）和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）可抑制子宮內膜增生、減少腺體分泌、使細胞間質水腫及蛻膜化、內膜萎縮從而使子宮內膜變薄，但這種因藥物引起的抑制效應停藥后多可恢復[3]。2）不同的誘發排卵方法對子宮內膜的影響不同，現在臨床上誘發排卵的常用藥有克羅米芬和來曲唑，克羅米芬為雌激素的拮抗劑；來曲唑為芳香化酶抑制劑，它們影響雌激素的作用都會影響子宮內膜厚度。已有研究[4]顯示，克羅米芬比來曲唑誘發排卵后的內膜還薄1.4 mm。3）宮腔鏡下治療子宮內膜不典型增生術后，放置左炔諾孕酮宮內節育系統（LNG-IUS）和大量孕激素治療，會抑制子宮內膜的生長，使內膜萎縮變薄，但治療結束后1～3個月可修復[2]。

1.2 器質性薄型子宮內膜

1）內膜組織病變：如子宮內膜炎、內膜結核等引起的宮腔黏連。反復宮腔操作、炎性物分泌增多、成纖維細胞增生活躍，同時內膜上皮與間質細胞再生障礙等都會引起子宮內膜薄[5]。2）肌層組織病變：嚴重子宮腺肌病可伴有薄型子宮內膜的發生。近期研究[2]表明，腺肌病與子宮內膜薄有關，可能為腺肌病的病灶阻礙了動脈灌注和內膜下的血液循環，導致內膜厚度變薄。

1.3 原發性薄型子宮內膜

除了功能性和器質性因素外，只表現為子宮內膜薄、容受性低，其宮腔鏡檢查宮腔形態正常，被診斷為原發性薄型子宮內膜。有研究[6]結果表明，這類患者可能與血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因多態性有關，具體機理尚不明確。

2 薄型子宮內膜的治療

對于薄型子宮內膜“薄”的原因明確的患者，要對癥治療，例如對于有宮腔黏連、子宮內膜炎、子宮內膜損傷等的患者，采用宮腔鏡手術結合藥物治療。

2.1 內分泌治療

2.1.1 雌激素 雌激素在正常月經周期中的卵泡期分泌增多，并與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合，促進子宮內膜上皮細胞增殖、再生。然而，薄型子宮內膜的患者雌激素受體數目減少、功能紊亂，使其對生理劑量的雌激素反應不良。長期大量使用雌激素或許可以誘導ER、增加ER功能，使其可真正作用于子宮內膜發揮作用[7]。

Amir等[8]研究發現，當血清雌二醇≤1 000 pg·mL-1時，隨著雌激素水平的升高子宮內膜逐漸增厚，而當雌二醇＞1 000 pg·mL-1時，雌激素水平與內膜厚度無明顯關系；還有一部分學者研究發現，雌激素的作用時間與子宮內膜的增長密切相關，而與雌激素水平無顯著相關性[9]。

薄型子宮內膜的治療過程中，雌激素的用法用量及何時給予孕激素轉化，目前沒有達成一個共識，但需要保持警惕，長期大劑量應用雌激素會導致女性患乳腺癌、子宮內膜癌、血栓等機會明顯增加。

2.1.2 他莫昔芬（tamoxifen，TAM） 他莫昔芬是一種抗腫瘤藥物，具有抗雌激素和雌激素樣雙重作用，在不同的靶器官發揮的作用不同。他莫昔芬對乳腺腫瘤有抑制作用；而對子宮內膜則為促進作用，促進內膜增生。他莫昔芬可增加子宮內膜血管內皮細胞生長因子（VEGF）的表達，影響子宮內膜的微血管的生成，從而增加內膜血流灌注[10]。目前，他莫昔芬在生殖領域的應用超出了其應用范圍，尚需要大樣本量的研究，其安全性尚不明確。

2.1.3 促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a） 促性腺激素釋放激素激動劑在臨床主要用于輔助生殖及子宮內膜異位癥的治療，為一線用藥。患者第1次應用GnRH-a治療后，在垂體與GnRH受體結合，會短時刺激垂體細胞釋放促性腺激素包括卵泡刺激素和黃體生成素，產生“點火”效應。近年來有相關文獻[11]指出，黃體期應用GnRH-a可直接與內膜的GnRH受體結合，通過“點火”效應促進血清中促黃體生成素（LH）升高，從而增加血清雌激素水平，刺激機體產生種植所需的細胞因子，來改善子宮內膜厚度。

2.2 增加內膜血流灌注

薄型子宮內膜的病理生理特點可能是子宮血管發育不良、血流阻力增高、VEGF的低表達，進而導致內膜生長受限而出現內膜過薄[12]。因薄型子宮內膜者從月經初期就伴有子宮動脈血流阻力的增高，所以改善血流灌注需要從月經的早期開始。

2.2.1 低劑量阿司匹林 阿司匹林是一種環氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，并不直接增加子宮內膜厚度，但可通過改善子宮內膜形態、血流灌注和容受性等來改善妊娠結局[13]。有研究[14]顯示，對薄型子宮內膜行宮腔黏連分離術后添加小劑量阿司匹林可能促進內膜的生長和修復，而對應用大劑量雌激素治療的患者，聯合使用小劑量阿司匹林有助于降低血栓的風險。

2.2.2 維生素E（vitamin E）及己酮可可堿（pentoxifylline，PTX） Vitamin E是脂溶性維生素又稱生育酚，除了抗氧化作用外，能抑制血小板聚集防止DNA損傷[15]。PTX可刺激血管內皮細胞釋放前列腺素，增加一氧化氮（NO）合成和釋放，抑制血管收縮，改善微循環。有研究[16]顯示，薄型子宮內膜患者應用Vitamin E每次200 mg，tid或PTX每次800 mg，qd加Vitamin E每次1 000 IU，qd，可增加內膜血流灌注促進其生長，改善妊娠結局。然而，由于樣本量較少、證據不足，還需要進一步的研究。

2.2.3 枸櫞酸西地那非（sildenafil citrate） 枸櫞酸西地那非俗稱“偉哥”，是一種5-磷酸二酯酶抑制劑。枸櫞酸西地那非最早用于治療男性性功能障礙，但實際臨床應用范圍逐漸擴大，枸櫞酸西地那非可以直接作用于子宮平滑肌和子宮動脈平滑肌，增加子宮動脈的血流量，改善內膜發育，從而提高妊娠率，并且其不影響卵子質量，其作用機理值得進一步探討[17]。

2.2.4 盆底神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES） 近年來的研究推測NMES治療薄型子宮內膜，是通過電刺激模擬中樞神信號使盆底肌肉收縮和舒張，可明顯改善局部血液循環，促進內膜生長[18]，且避免了激素可能引起的副作用。

2.3 促進內膜再生的治療

2.3.1 宮腔物理操作 Confortia等[19]研究結果顯示，有過流產史的患者中19.1%會有不同程度的宮腔黏連。在頑固性薄型子宮內膜患者中，應先行宮腔鏡檢查排除宮腔粘連、子宮內膜息肉等病理變化，并使用大劑量雌激素以防止子宮內膜粘連。

子宮內膜微刺激，包括內膜活檢和刮宮術，主要用于改善反復移植失敗患者的宮內環境。通過機械刺激可激活內膜組織修復功能，促進內膜相關因子的分泌，清除局部病變內膜，有利于提高胚胎著床。最近一項關于子宮動脈血流參數的研究[20]表明，刮宮術是通過局部刺激改善內膜容受性，與動脈血流的變化無顯著相關性。然而，子宮內膜微刺激易受到人為因素的影響，刮宮的時間和強度還有待進一步討論。

2.3.2 宮腔灌注

2.3.2.1 粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF） G-CSF是一種糖蛋白，主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化，加強其趨化及吞噬功能。Zhao等[21]研究發現，G-CSF能夠促進損傷部位的干細胞定向分化，對薄型內膜行G-CSF宮腔灌注可提高妊娠率。有研究[22]證明，宮腔灌注G-CSF可能調節子宮局部免疫或改善內膜的免疫排斥。但具體應用和療效缺乏大樣本隨機試驗的證實，有待進一步探討。

2.3.2.2 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG） HCG是妊娠滋養細胞合成的一種糖蛋白激素，是促排卵中常用的扳機藥物，在分泌期即第15～28天，子宮內膜上存在HCG受體的表達，胚胎移植前宮腔內灌注一定濃度的HCG后，其與受體結合能上調白細胞抑制因子（LIF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）等的表達[23]，這些細胞因子能改善母胎間的免疫耐受，從而上調子宮內膜的厚度和妊娠結局。

2.3.2.3 生長激素（growth hormone，GH） 垂體分泌的GH是一種肽類激素，參與細胞的生長和代謝，它能與子宮內膜中的GH受體結合，促進內膜生長，誘發釋放細胞因子，增加厚度，改善子宮內膜微環境，促進子宮內膜炎性因子的表達，提高妊娠率[24]。對于進一步研究宮腔灌注GH的方法，研究其和子宮內膜容受性的作用和機制，有助于提高妊娠率。此外，還應考慮宮腔灌注的安全性，如損傷、出血、感染等。

2.3.2.4 干細胞治療 干細胞是人體的起源細胞，是一類具有自我更新和多向分化潛能的原始的未分化細胞，能有效促進子宮內膜細胞的再生和增殖，改善薄型子宮內膜的厚度及功能，目前用于治療薄型子宮內膜的干細胞主要有人骨髓間充質干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、人胚胎干細胞（human embryonic stem cells，HESCs）及人臍帶間充質干細胞（human umbilical cordmesenchymalstem cells，UCMSCs）[25]。干細胞可促進內膜組織生長，改善黏連患者的內膜修復，同時可降低免疫排斥反應，是治療子宮內膜新的發展方向。

2.3.2.5 富血小板血漿自體移植（platelet-rich plasma，PRP） 富血小板血漿是全血經梯度離心后得到的血小板濃縮物，血小板中含有大量的生長因子，可以促進細胞增生和分化。有研究[26]報道，PRP中的血小板激活后，會釋放多種高濃度的生長因子，促進細胞增殖、刺激血管再生和改善微循環；PRP中含有大量的纖維蛋白，為細胞修復提供基礎，促進傷口閉合；PRP中還含有大量白細胞和單核細胞，可清除局部壞死組織和局部病原體，大大增強抗感染能力。近期的兩項研究[27-28]顯示，反復種植失敗患者助孕中給予PRP宮腔灌注，因可能提高了內膜容受性從而改善了妊娠結局。PRP被認為是改善宮腔環境的一種新的治療方法。

2.4 中醫中藥治療

隨著現代醫療技術水平的不斷發展，對薄型子宮內膜進行分析診斷、尋找可能的發病原因，對患者進行中醫癥候調查分析，在使用已有西醫的治療方法的基礎上，再輔以一個合理的中醫中藥治療，能夠優化治療效果，增強治療力度，能更加科學有效地增加子宮內膜的厚度、血流，從而提高妊娠率[29]。

2.5 子宮移植

對于重度的子宮內膜損傷而其它治療方法無效時，移植子宮就成為主要的解決方案，可以為絕對性子宮因素不孕帶來新的希望。2014年，一個瑞典團隊首次報道了人類子宮移植后的一個活產兒。自此以后，一系列研究表明子宮移植是安全可行的。國外有文獻[30]報道，已成功開展近40多例人體子宮移植手術并分娩活產兒共計12例。為解決因子宮性不孕患者的生育問題，子宮移植術已逐漸發展成為重要手段，但尚無大樣本和長期生長發育的資料可供參考，子宮移植目前尚處在探索階段。

3 小結

總而言之，絕大多數患者的薄型子宮內膜發生與既往宮腔操作等醫源性因素相關。這就需要婦產科醫師在研究和制定臨床治療方案的同時，要關注子宮內膜的一級預防理念，避免不必要的宮腔操作，從源頭上減少醫源性因素導致的薄型內膜的發生。目前，雖然治療薄型子宮內膜的方法有很多，也有很多文獻報道，但還沒有一種方法是非常有效的。在單一治療效果欠佳時試用多種方法聯合治療，但大多數治療方法缺乏大樣本循證依據，還需要充分探討薄型子宮內膜的發病機制，從源頭上尋找更好的治療方法。