益氣涼血法治療原發免疫性血小板減少癥的研究進展*

李曉靖 鮑計章 朱文偉 司天宇 周永明△

（1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

原發免疫性血小板減少癥（ITP）是一種具有異質性的獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP的發病率為每年10萬分之2.9，約有60%的患者發生出血，6%出現嚴重出血，0.4%患者可發生顱內出血［1］。其治療措施主要包括皮質類固醇、免疫球蛋白、脾切除、利妥昔單抗、TPO-RA等，目前仍有較多新藥如福坦替尼、Rozrolimupab等用于臨床治療，然而療效與安全方面尚存在一定缺陷［2］。有大量研究表明，中醫藥治療ITP發揮著至關重要的作用。我們認為，氣虛血熱為ITP的關鍵病機，因此在治療方面施以益氣涼血法可取得很好的療效。鑒于此，本文就近年來益氣涼血法治療ITP的具體應用及作用機制進行綜述，為其在ITP中的臨床應用提供參考。

1 中醫對ITP病因病機的認識

中醫學將ITP歸屬于“血證”“紫癜”“葡萄疫”等范疇。《圣濟總錄》中“紫癜風之狀，皮膚生紫點，搔之皮起而不癢痛是也”，提出紫癜以皮膚出現無癢痛的紫點為主要特征。對其病因病機的認識，在《醫述·血證》中記載“氣虛不統者，血必散漫”。由此可知，人體氣虛，為致病之本，氣虛則失于統攝，導致皮膚瘀斑、衄血等出血癥狀發生。血熱灼傷絡脈，為致病之標。正如《景岳全書·血證》中“血動之由，惟火惟氣耳”表明血分受熱，脈絡不寧則血溢脈外。而現代醫家多認為ITP的病機為氣虛、陰虛、熱盛、血瘀、濁毒、痰濕等，其中氣虛血熱為其關鍵病機［3-4］。麻柔提出ITP的發病機制多為“火盛”“氣傷”，早期以“火盛”為主，慢性期以“氣傷”為主，氣火病機夾雜，病癥變化，故治療時注重清補協調的思想［5］。曾滟等根據陰火理論提出ITP為難治性血液病，其根本病機為火盛、脾虛，急性期以“火盛”為主，血熱妄行；慢性期以脾虛為本，氣虛攝血無力。并且氣火虛實相互轉化，脾氣虛，元氣不足，氣火失調產生陰火，脾虛為陰火產生的關鍵［6］。鐘新林認為ITP基本病機為本虛標實，主要病因為血熱迫血妄行、氣虛無力攝血，故而治療時當治氣、治血、治火相結合［7］。

2 益氣涼血法治療ITP的臨床研究

基于上述可知，ITP發病以正氣虧虛為本，邪熱熾盛為標，氣虛血熱為ITP的關鍵發病機制。因此，在臨床中運用益氣涼血法治療ITP患者可發揮提高臨床療效、減少不良反應等重要作用。

2.1 提高臨床療效 在ITP臨床治療中，益氣涼血法聯合西藥常規治療可以顯著地提升臨床有效率，改善中醫證候等。在難治性ITP臨床研究中發現，益氣涼血方聯合糖皮質激素治療臨床總有效率（95.83%）顯著高于單純激素治療組（83.33%），表明以益氣涼血法治療ITP取得很好的臨床療效［8］。針對慢性ITP患兒研究發現，扶正解毒方治療6個月后，總有效率為53.80%，中醫證候積分明顯減低，提示益氣扶正、清熱解毒法可顯著改善ITP患兒癥狀，提高臨床療效［9］。另一項扶正解毒方聯合多維片及復方蘆丁片治療ITP患兒的研究發現，臨床總有效率為63.33%，較對照組13.16%顯著增高，中醫證候有效率為96.67%，顯著高于對照組50.00%，表明益氣涼血法在提高ITP臨床療效、改善中醫證候方面具有重要作用［10］。

2.2 減少不良反應 西藥為治療ITP的主要措施，如皮質類固醇、免疫球蛋白、利妥昔單抗或者新藥福坦替尼等，但部分患者會產生肝腎功能損傷、心臟毒性、胃腸道反應等不良反應。益氣涼血藥物在增強臨床療效的同時，對西藥治療過程中產生的不良反應亦具有減輕作用。在ITP臨床治療中發現，健脾益氣攝血配方顆粒可以降低應激性白細胞升高，在一定程度上緩解激素的副作用［11］。多項研究表明，聯合益氣涼血中藥，由強的松治療的ITP患者高血糖、高血壓、感染、電解質紊亂、消化道出血的發生率明顯降低［12］；經強的松治療的ITP患者血糖升高、胃腸道反應、心悸、骨質疏松等發生率減低［13］；同時經強的松治療的難治性ITP患者的高血糖、胃腸道反應、肝腎功能損傷的發生率顯著減低［8］。綜上研究可知，益氣涼血中藥具有明顯的減毒作用，有效抵抗激素的多種毒副反應，提高安全性。

2.3 增加血小板數量 血小板數量減少為ITP的基本特征之一，也是機體出血的主要原因，臨床中以其作為疾病診斷、療效評估的關鍵指標，因此治療時以提升血小板數量為要。研究發現，益氣涼血中藥可以顯著提升血小板數量。難治性ITP患者在常規服用長春地辛的基礎上加服益氣養血活血湯，發現其血小板計數明顯增多［14］。另有研究表明，益氣涼血中藥聯合激素治療慢性ITP患者后，與單純激素治療相比，其血小板計數提升顯著，且血小板增加時間明顯縮短，停藥1個月后數量仍較高［15］。多項研究亦發現，ITP患者服用益氣涼血中藥后，血小板數量顯著增加，且安全性較高［8，12］。

2.4 減輕出血癥狀 皮膚黏膜出血甚至內臟出血為ITP的主要表現，多由于正氣虧虛，失于統攝，加之血絡熱盛，灼傷脈絡所致。臨床中以益氣涼血中藥治療ITP患者，可發揮益氣健脾、清熱解毒、涼血止血功效，減輕出血癥狀。以扶正解毒方治療ITP患兒臨床研究發現，6個月后紫斑出血等癥狀顯著減輕，出血分級總改善率（94.29%）較對照組（60%）顯著，其中明顯改善者由2級降至0級，改善者分別由2級、1級降至1級、0級，提示扶正解毒方使ITP患兒出血情況明顯改善［16］。另有多個研究發現，益氣涼血中藥在減輕ITP患者出血癥狀方面發揮重要作用［13，17］。

2.5 改善生存質量 ITP患者出血風險高，較易出現疲勞癥狀，體力狀況較差，為生活、工作增加負擔，不同程度地影響患者生存質量，故治療時尤為重視生存質量的改善。根據“治病求本”以及整體觀念的中醫理論，運用益氣涼血法辨證治療，在提升血小板、減少出血的同時改善患者疲勞癥狀，增強體力，提高生存質量。ITP患者在激素治療基礎上配合益氣攝血顆粒，應用KPS、FACIT量表分別評估體力情況、疲勞狀況，發現評分明顯增加，患者疲勞改善，體力增強［18］。此外，益氣養陰和血方使慢性ITP患者總體健康（GH）、活力（VT）、情感職能（RE）和精神健康（MH）分值分別提升，FACIT-F評分升高［19］。益氣攝血方使ITP患者FACIT-F、Karmofsky評分顯著增加［17］。上述研究表明，益氣涼血中藥能夠顯著改善ITP患者生存質量，緩解疲勞狀況。

2.6 降低復發率 ITP患者經過西醫常規治療后，會出現病情反復，存在復發的風險，預后較差，而益氣涼血中藥對降低疾病的復發率方面具有重要的意義。目前研究表明，健脾止血湯治療慢性ITP患者1個月后復發率（24.70%）明顯低于單純西藥治療（53.10%），說明健脾止血湯可顯著降低其復發率［15］。在升血小板膠囊治療慢性ITP中發現，12個月后復發率顯著降低，表明升血小板膠囊可降低復發，療效持久［20］。另有益氣攝血方、薄芝糖肽治療ITP的多項研究也取得相似結果，提示益氣涼血中藥能夠降低復發率，維持長期療效，改善患者預后［17，21］。

3 益氣涼血法治療ITP的機制研究

3.1 減少血小板破壞 由免疫介導的血小板破壞增多為ITP的發病特征之一，可導致患者血小板數量減少，出血風險增加。有研究發現，益氣涼血中藥能有效地減少ITP血小板破壞。在探討益氣涼血中藥對ITP模型小鼠的作用機制研究中發現，益氣涼血中藥可降低其IgG、SIgA水平及P53蛋白表達，糾正異常的淋巴細胞周期并下調其凋亡率，改善血小板破壞［22］。此外，益氣涼血中藥通過促進ITP患者IDO表達、抑制mTOR磷酸化，進而提升Treg比例，抑制機體免疫反應，減少血小板破壞［23］。在益氣涼血中藥聯合潑尼松治療ITP研究中表明，益氣涼血中藥通過降低CD8+T淋巴細胞介導的細胞毒性作用，減少血小板的直接破壞［24］。同時，在復發難治性ITP的研究中也取得益氣涼血中藥減低CD8+T淋巴細胞對血小板直接破壞作用的類似結果［25］。

3.2 抑制自身抗體 抗血小板自身抗體為ITP的發病機制之一，其識別自身血小板并使其破壞增多，益氣涼血中藥可抑制自身抗體，達到治療ITP的作用。在ITP的臨床研究中發現，健脾益氣攝血方治療后血小板相關抗體PAIgG水平顯著減低［26］。另兩項研究表明，益氣涼血中藥聯合西藥治療后，ITP患者的血小板相關免疫球蛋白（PAIgA、PAIgM、PAIgG）降低水平顯著優于單純西藥治療［27-28］。

3.3 調節免疫功能 機體免疫細胞異常，免疫功能紊亂為ITP的關鍵發病機制，因此免疫細胞及其相關細胞因子成為ITP研究中的重點與熱點。中醫對ITP免疫機能的調節發揮著重要作用，研究發現益氣涼血中藥可通過提高ITP模型小鼠CD4+CD25+Treg及其相關細胞因子IL-10、TGF-β表達，抑制機體免疫反應，減少血小板破壞［29-30］。在應用益氣涼血中藥治療新診斷ITP患者研究中發現，治療后CD3+、CD3+CD4+淋巴細胞以及Treg水平明顯增加。由此可知，益氣涼血中藥通過調節異常的淋巴細胞，恢復機體免疫機能，提升血小板計數［31］。在復發/難治性ITP、慢性ITP中亦取得相似結果，表明益氣涼血中藥可以顯著調節淋巴細胞及其相關細胞因子，改善免疫功能，抑制自身免疫反應，提升血小板數量［32-33］。

3.4 促進巨核細胞成熟分化 巨核細胞數量減少、成熟分化功能異常，會引發血小板生成不足，致使ITP發生。巨核細胞成熟分化功能為ITP研究的重點。有研究觀察腫節風對ITP小鼠模型的影響，結果顯示體內給予腫節風總黃酮后小鼠骨髓巨核細胞數量呈劑量依賴性增加，表明腫節風促進巨核細胞增殖、分化，提升血小板數量［34］。另有實驗研究發現，熊膽粉、白芍總苷膠囊治療ITP小鼠模型后，巨核細胞計數明顯增加［35-36］。上述研究提示，益氣涼血中藥可有效促進巨核細胞成熟分化，提高血小板水平。

3.5 恢復免疫耐受能力 ITP患者免疫耐受能力減低，易發生自身免疫反應，故恢復機體免疫耐受為臨床治療ITP的關鍵。現有研究發現，益氣涼血藥物可調節ITP患者T淋巴細胞亞群，從而恢復自身免疫耐受能力，抑制自身免疫［37］。另外，益氣涼血藥物可增加ITP患者Treg、IL-10表達，調節Treg/Th17平衡，重建機體免疫耐受能力，抑制免疫反應［38］。在實驗研究亦有相似結果，益氣涼血藥物能提升ITP模型小鼠外周血Treg表達，以恢復免疫耐受，達到減少血小板破壞的作用［29］。

3.6 調節血管活性因子 ITP發生出血的原因，除血小板減少外，也可由包括血管及血管活性因子等多個參與凝血機制的因素共同作用所致。血管內皮細胞所分泌、釋放的血管活性物質可舒縮、調控血管張力并能促進凝血［39］。一項研究結果發現，益氣涼血中藥治療ITP患者，血管促凝活性因子中血管內皮素-1、血管性血友病因子、血管內皮細胞黏附分子-1水平減低，血栓素A2水平增加，而血管抗凝活性因子中前列環素、一氧化氮血栓調節蛋白水平降低。由此可知，益氣涼血中藥可調節ITP患者血管活性因子，改善臨床癥狀［40］。

4 討論

氣虛血熱為ITP的關鍵病機，故臨床中以益氣涼血法為主要治法治療ITP可取得很好的療效。近年的研究更加全面地觀察了益氣涼血中藥治療ITP在提高血小板數量、改善生存質量、降低復發率等方面的療效性及安全性。同時相關機制研究較深入地發現，益氣涼血中藥通過減少血小板破壞、調節免疫功能、抑制自身抗體等發揮治療ITP的作用。然而在研究過程中亦存在諸多影響結果的因素，如樣本量較小、患者體質存在差異、隨癥加減藥物干擾較多等，并且機制研究方面未對分子、基因等方面進行深入的探究。對此，在今后需要擴大樣本量、減少藥物干擾等方法來探討益氣涼血中藥治療ITP的相關療效，尤其在分子、基因等層面應展開深入研究以闡明疾病治療的作用機制，為益氣涼血法的臨床施用提供科學依據。