基于真實世界數據挖掘廈門地區中醫論治境外輸入新型冠狀病毒肺炎用藥規律※

李娜芬 鄭芳萍 李晨瑤 陳秋旻 林寶華 姚向陽 黃獻鐘 趙能江 吳彩勝 顏智力 陳學勤▲

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，簡稱“新冠肺炎”，是指感染新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)所引起的肺炎，以發熱、干咳、乏力等為主要臨床表現，具有強烈傳染性、流行性及易感性等特點[1-2]，屬于《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病。此次疫情自2019年12月底暴發以來，在全球不斷蔓延，形式極為嚴峻。目前尚無特效的治療藥物，對癥支持仍是臨床治療的主要手段。新冠肺炎隸屬中醫“疫病”范疇，為感受“戾氣”之邪所致。中醫藥治療疫病歷史源遠流長，除了中醫古籍記載的“瘧疫”“痢疫”“小兒時疫”等之外，還在SARS、MERS 等傳染病的防治中發揮了重大作用且療效顯著。國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局發布了一系列《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，明確將中醫納入治療方案中，在國家政策的大力推動下，中醫藥在新冠肺炎的防治中廣泛應用并取得良好的臨床療效。故專家學者們紛紛投入對中醫藥防治新冠肺炎的研究中，方興未艾。而真實世界研究是一類基于真實臨床數據開展的臨床研究[3]，目前已廣泛運用于挖掘中醫臨床數據的研究中[4]，如中藥處方挖掘、中醫證素證型探索及中醫體質分析等。因此本研究基于真實世界數據研究方法，對廈門地區境外輸入新冠肺炎患者的中醫用藥規律進行分析及總結，以期為新冠肺炎的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源收集2021 年4 月至2021 年10 月在廈門大學附屬第一醫院杏林分院收治的廈門地區境外輸入新冠肺炎確診病例223例。

1.2 診斷標準參照國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[5]的診斷標準與臨床分型。其中確診病例為疑似病例同時具備以下病原學或血清學證據之一者：（1）實時熒光RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；（2）病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；（3）新型冠狀病毒特異性IgM 抗體和IgG 抗體陽性；（4）新型冠狀病毒特異性IgG 抗體由陰性轉為陽性或恢復期IgG 抗體滴度較急性期呈4 倍及以上升高。

1.3 納入標準(1)符合上述診斷標準；(2)患者乃是在國外感染新型冠狀病毒后回到國內；(3)中藥處方信息完整，且非單味藥處方；(4)中藥劑型為湯劑；(5)個人中藥處方完全重復者只取其一。

1.4 排除標準(1)未服用中藥者；(2)中藥用法為熏洗、灌腸等外用者。

1.5 數據標準化處理參照2015 版《中華人民共和國藥典》[6]及全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》[7]，將中藥處方所涉及的中藥名稱、四氣五味、歸經及藥物功效進行統一規范化處理并分類。

1.6 數據錄入與分析采用雙人錄入模式，一個人負責錄入，另一個人負責審核，嚴格確保數據的準確性。采用“古今醫案云平臺（V2.2.1）”軟件（中國中醫科學院中醫藥信息研究所提供）進行用藥規律分析，包括中藥使用頻次分析，中藥性味、歸經及功效分析，中藥關聯分析，中藥聚類分析及中藥復雜藥理分析。

2 結果

2.1 中藥使用頻次統計223 例新冠肺炎患者的中藥處方中涉及156 味中藥，總用藥頻次3181 次，使用頻次排名前10 位中藥分別為：黃芩185 次（82.96%）、柴胡183 次（82.06%）、甘草172 次（77.13%）、半夏168次（75.34%）、茯苓130 次（58.30%）、貫眾120 次（53.81%）、桔 梗115 次（51.57%）、白 術110 次（49.33%）、陳 皮103 次（46.19%）、沙 參77 次（34.53%）。詳見表1。

表1 中藥使用頻次統計（排名前10位）

2.2 中藥屬性統計

2.2.1 中藥四氣 根據古今醫案云平臺將四氣細分為溫、微溫、平、涼、微寒、寒、大寒、熱、大熱，其中使用頻次排名前4 位依次為：溫883 次（27.76%）、微寒782次（24.58%）、平638次（20.06%）、寒495（15.56%）。詳見表2。

表2 中藥四氣使用頻次統計

2.2.2 中藥五味 根據古今醫案云平臺將五味細分為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀、微酸、微苦、微甘、微辛、微咸、微澀。通過分析得出主要的藥味為苦1512 次（47.53%）、辛1493 次（46.93%）、甘1275 次（40.08%），微辛、微咸、微酸及微澀等藥味未涉及。詳見表3。

表3 中藥五味使用頻次統計

2.2.3 中藥歸經 通過分析發現治療新冠肺炎的藥物歸經使用頻次排名前3 位依次為：肺經2232 次（70.17%）、脾 經1553 次（48.82%）、胃 經1484 次（46.65%）。詳見表4。

表4 中藥歸經使用頻次統計

2.3 中藥功效統計基于數據挖掘223 例患者中藥處方的主要功效，發現使用頻次排名前3 位依次為：清熱解毒藥413 次（12.98%）、燥濕化痰藥271 次（8.52%）、降逆止嘔藥207次（6.51%）。詳見表5。

表5 中藥功效使用頻次統計（排名前10位）

2.4 藥物關聯度分析

2.4.1 中藥關聯分析 對中藥進行關聯分析，設置支持度為0.3，置信度為0.5，得到不同組方藥對43對。詳見表6。其中支持度表示二者同時出現的概率；置信度表示前者出現時，后者出現的概率；提升度大于1表示藥物組合有統計學意義[8]。同時利用復雜網絡分析功能，得到中藥內服治療新冠肺炎的核心方藥20味：柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、北沙參、前胡、白術、蟬蛻、厚樸、太子參、紫菀、苦杏仁、廣藿香、枳殼、防風、黃芪。其中核心藥物組合為柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、沙參、前胡，為小柴胡湯合二陳湯化裁而來。詳見圖1。

表6 關于關聯規則的高頻藥對（置信度0.5、支持度0.3）

圖1 中藥復雜網絡分析圖

2.4.2 中藥聚類分析 對使用頻次排名前35 位的中藥進行聚類分析，生成的樹狀圖中橫軸距離與藥物間親密度成反比，當距離為9時，可將高頻中藥聚為4類。聚類一為：貫眾、白術、甘草、半夏、黃芩、柴胡；聚類二為：桔梗、茯苓、陳皮、前胡、枇杷葉、沙參、蟬蛻、枳殼、防風、黃芪、桑葉、竹茹、枳實；聚類三為：厚樸、知母、草果仁、檳榔、太子參、魚腥草、薏苡仁、金銀花；聚類四為：藿香、神曲、蒼術、紫菀、桂枝、杏仁、麻黃、石膏。詳見圖2。

圖2 中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 用藥原則：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行基于數據挖掘中藥藥性，發現中藥四氣使用頻次最高的為溫、次之為微寒?！稘駸嵴摗分杏涊d“且吾吳濕邪害人最廣……濕勝則陽微”。濕為陰邪，易傷陽氣，陽氣為濕邪所傷，故“陽微”，又因陽氣不足，氣不化水，水濕痰飲聚集為患，“陽微”則“濕更勝”，二者互為因果。張仲景早在《金匱要略》中就道明了水濕痰飲的治療原則：“病痰飲者，當以溫藥和之”。陽氣充足，在外則開發腠理，在內能通調水道，故水濕痰飲停聚為患，理當溫陽為先。

對中藥歸經進行統計分析，發現藥物主要歸肺、脾、胃三經。此外，中藥五味中使用頻次最高的為苦、辛、甘，苦味入心，辛味入肺，甘味入脾。《溫熱論》中記載：“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包?！薄稖夭l辨》中也有云：“凡病溫者，始于上焦，在手太陰?！泵鞔_指出瘟疫外侵，首先犯肺，這與臨床上新冠肺炎患者多以咳嗽、咳痰、咽干等肺系癥狀為首發表現相符[9]。瘟疫傳變迅速，邪氣由手太陰內傳至足陽明、足太陰，為“順傳”，傳至心包，則為“逆傳”?！端貑枴吮静髡摗吩疲骸伴g者并行，甚者獨行。”疫戾之邪由表入里侵犯人體，當表里同治，肺脾同調。

基于上述中藥性味及歸經統計分析，得出此次治療新冠肺炎的中藥藥性以溫、微寒為主，病位在于肺，涉及脾、胃等臟腑。由此總結用藥原則為：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行。

3.2 治療原則：宣肺祛邪，清熱燥濕；開達膜原，通利三焦此次治療新冠肺炎的中藥功效主要為清熱解毒、燥濕化痰、降逆止嘔，且在使用頻次排名10 位的中藥中，大多數為清熱解毒藥?，F代藥理學研究[10]證實了清熱解毒藥，如金銀花、連翹、穿心蓮、魚腥草、黃芩、板藍根等，具有抗炎、調節免疫、抗氧化應激等作用。臨床上發現新冠肺炎患者的降鈣素原、C反應蛋白、白介素-6 等炎癥指標均有不同程度的升高[11]，相關研究[12-14]也表明新冠肺炎的嚴重程度與機體的炎癥反應密切相關，“細胞因子風暴”是導致新冠肺炎急性加重的重要因素之一，而中藥對新冠肺炎及細胞因子風暴具有多靶點的免疫調節作用。此外，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，“脾主升清，胃主降濁”，疫戾之邪侵犯肺、脾、胃臟，還容易出現咳痰、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀[15-16]，故治以燥濕化痰、降逆止嘔。

在中藥五味中使用頻次最高的為苦，其次為辛，次之為甘?？辔度胄?，苦能泄、能燥、能堅；辛味入肺，辛能散、能行，可宣肺祛邪?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸盁嵋趦龋我韵毯粢愿士唷钥喟l之；濕淫于內，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之……”苦味藥物既能清熱瀉火，又能清熱燥濕。疫戾之邪外侵，當以祛邪為要，“邪去則正安”，故治療上以宣肺祛邪、清熱燥濕為主。而甘味入脾，甘能補、能和、能緩，脾胃為后天之本，氣血生化之源，甘味藥物補脾建中，不僅適用于易感人群增強免疫力，也適用于久病、大病之后補虛培源?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸罢龤獯鎯?，邪不可干?！薄鹅`樞·百病始生》亦記載：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人?！北砻髡龤獠蛔闶前l病的內在因素，祛邪固然重要，扶正固本也是新冠肺炎預防及后期治療的關鍵。

氣機的升降出入是五臟六腑生理功能得以運轉的基礎。少陽為樞，乃表里出入之通道。濕邪疫毒最易彌漫三焦、遏阻氣機，故治療上注重和解少陽，通利三焦。在223例患者的中藥處方中，支持度排名前三的藥對為：柴胡-黃芩、半夏-柴胡、黃芩-甘草，均為小柴胡湯的組成藥物。通過中藥復雜網絡分析，得出核心藥物組合為柴胡、黃芩、半夏、茯苓、陳皮、甘草、桔梗、貫眾、沙參、前胡，也是由小柴胡湯合二陳湯化裁而來。小柴胡湯可調暢氣機，通利三焦，臨床上對于高熱不退的新冠肺炎患者選用小柴胡湯，常達到滿意的退熱效果[17]。網絡藥理學研究[18]也證實了小柴胡湯可通過抑制病毒感染宿主細胞及自我復制的進程、抑制細胞因子風暴、改善低氧血癥等機制防治新冠肺炎。對使用頻次排名前35 位的中藥進行聚類分析，得出小柴胡湯、達原飲、麻黃湯及麻杏石甘湯等4 個主要聚類方。丁兆輝等[19]認為濕熱疫毒從膜原上犯，逆傳心包，彌漫三焦是新冠肺炎患者病情迅速變化及“白肺”形成的重要原因之一，故早期進行中藥干預，截斷傳變途徑，防止病情惡化至關重要。達原飲有開達膜原，通利三焦的功效，可防止濕熱疫毒從膜原上犯。此外，“肺者，五臟六腑之蓋也”，能宣發衛氣于表，抵御外邪，但因其清虛嬌嫩之性，且易受邪擾，故治療上以輕清、宣散為貴，麻黃湯、麻杏石甘湯等類方，正是符合肺臟的用藥特點。

《金匱要略》開篇便闡述了“未病先防、已病防變”的思想，其關鍵在于對已病之臟、欲傳之臟、調控之臟的整體治療。新冠肺炎的治療也不外乎此，病位在肺、脾、胃等臟腑，故治以宣肺祛邪、清熱燥濕；疫毒可從膜原上犯，彌漫三焦，故注重開達膜原、通利三焦；正氣不足為發病的內因，故兼扶正固本以增強抗病能力。

3.3 中醫病機：濕邪貫穿始終，偏于濕熱中醫講究辨證論治，在辨證的基礎上方可因證立法，隨法選方，據方施藥。此次治療新冠肺炎的中藥藥性以溫、微寒為主，藥味多為苦、辛之品，藥物的主要功效多為清熱解毒、燥濕化痰、降逆止嘔，一派清熱燥濕之象，可見核心病機仍在于濕，偏于濕熱。濕為長夏主氣，長夏為夏至到處暑之間的節氣，為夏秋之交，四月至十月剛好處于其中，此時陽熱尚盛，雨水且多，《溫病條辨》有云：“溫盛為熱，木生火也。熱極濕動，火生土也。上熱下濕，人居其中而暑成矣?！睗耠m為陰邪，但為火熱所生之物，又因其居于中央，寓于陰陽水火之間，蘊含陰陽之性，故易與溫熱、暑相兼致病，最終導致濕熱膠結難解[20]。這與其他學者觀念一致，認為新冠肺炎的病機主要在于濕熱[21-22]。

4 結語

本研究基于真實世界數據挖掘223 例廈門地區境外輸入新冠肺炎患者中藥處方的用藥規律，得出用藥原則為：寒溫并舉，以溫為主；肺脾同治，間者并行。濕為此次新冠肺炎的核心病機，偏于濕熱。治療上以宣肺祛邪，清熱燥濕，開達膜原，通利三焦為原則。與本土病例用藥特點[23-24]相比，二者藥味上均以辛、苦、甘為主，主要歸肺、脾、胃三經，“清熱祛濕”仍是治療大法。但此次境外輸入病例用藥上其藥性更偏向于溫，可見治療上更加注重固護陽氣，重在宣肺溫化。中醫藥在疫病防治上具有幾千年的寶貴經驗，其核心在于整體觀念和辨證論治，雖然疾病會因地域差異、氣候環境及人文飲食等因素而變證百出，但抓住疾病的主要病機，便可臨證加減，靈活應用。

本研究人群為境外輸入病例，恰恰進一步驗證了中醫藥在疫病防治上的臨床療效，同時也有利于進一步推動中醫藥治療新冠肺炎全球化，進一步增強中醫藥的文化自信。但研究仍存在一定的不足：境外輸入病例的地域來源較為分散，不能代表不同地域新冠肺炎患者的用藥規律，在今后的研究中可加大樣本量，進行多中心、大樣本的用藥規律研究，“因地制宜”從而充分發揮中醫藥在疫病防治上的獨特優勢。