中樞神經系統血管炎與頭痛

丁曼，肖哲曼

血管炎是一組影響全身或中樞神經系統（central nervous system，CNS）不同直徑的動脈或靜脈伴不同程度受損的免疫性疾病。當血管炎影響CNS血管時，被稱為CNS血管炎。頭痛是血管炎的常見表現，根據國際頭痛分類第3版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3），緣于血管炎的頭痛包括緣于巨細胞動脈炎（giant cell arteritis，GCA）的頭痛、緣于原發性中樞神經系統血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）的頭痛以及緣于繼發性中樞神經系統血管炎（secondary angiitis of the central nervous system，SACNS）的頭痛[1]。血管炎所致頭痛的特征不具有特異性，而且很多血管炎會出現原發性頭痛樣的表現，如偏頭痛或緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）等。頭痛可以是CNS參與全身性自身免疫性疾病（包括血管炎）的關聯或首發癥狀，及時識別有助于促進診斷及防止疾病進展。臨床醫師應始終仔細審查頭痛的特征和相關的全身性疾病，以發現更嚴重的繼發性頭痛。CNS血管炎雖不常見，但其是繼發性頭痛的重要原因之一。

1 中樞神經系統血管炎頭痛的發病機制

許多潛在的機制可以解釋CNS血管炎頭痛的發生。大腦中的疼痛敏感結構包括顱內血管、腦膜及腦神經Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。當這些結構發生炎癥，隨后釋放P物質、降鈣素基因相關肽和其他細胞因子從而導致疼痛。頭痛也可由CNS血管炎所致神經系統并發癥（如無菌性腦膜炎、顱內壓增高、皮質靜脈竇血栓形成或顱內出血）等機制引起。每種不同血管炎頭痛的發病機制不盡相同，這對頭痛的發病機制也提出了特殊的挑戰。

在過去的10余年中，人們對血腦屏障的認識取得了顯著進展，對血管炎頭痛病因的理解也提出了新的見解。由局部神經元回路、神經膠質、周細胞及血管內皮細胞組成的神經血管單元在血流、代謝及電生理調節等動態調節中起著至關重要的作用[2]，確保了細胞、腦脊液和大腦之間交換的良好內部環境。相鄰細胞之間的緊密連接和缺乏微胞飲血管為血腦屏障所獨有。正常情況下，血腦屏障保護CNS免受全身免疫反應的影響，有助于預防全身炎癥過程中CNS的早期受累。免疫激活后，無論是CNS局部還是體循環中，主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）、抗原特異性T細胞及特定的自身抗原相互作用。血管內皮細胞（vascular endothelial

cell，VEC）通過表達MHCⅠ類和Ⅱ類分子，在體內及體外誘導T細胞增殖所需的共刺激因子，并受IL、TNF和內毒素調節。VEC一旦被激活，將刺激一系列內皮基因轉錄，釋放各種生長因子、細胞因子、促血栓形成因子、抗血栓形成因子、基質和黏附分子、IL、自由基及補體等，導致白細胞趨化和黏附，隨后內皮細胞裂解，血管通透性增強[3]。CNS血管炎頭痛被認為是由于血管、組織及相關微環境的結構和功能多樣性及其之間特定的分子相互作用所致。

2 中樞神經系統血管炎的分類及其頭痛特征

全身性血管炎的分類復雜，因受累血管炎在病因、發病機制、血管分布、器官系統受累、炎癥反應類型及病理性血管病變的非特異性等方面均有不同，其分類一直存在爭議。CNS血管炎分為炎癥局限于腦和（或）脊髓血管而沒有全身受累的PACNS，以及與其他全身性疾病相關的SACNS。CNS受累幾乎可發生于任何系統性血管炎中。全身性血管炎也可繼發于非自身免疫性疾病，包括感染（如丙型肝炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、梅毒螺旋體及人類免疫缺陷病毒等）、藥物的使用（如肼屈嗪）、癌癥及其他疾病等。這類繼發于非自身免疫性疾病的血管炎被2012年Chapel Hill會議（Chapel Hill consensus conference，CHCC）血管炎分類標準分類為“與可能的病因相關的血管炎”，因其診斷及治療與其他血管炎不同，因此其頭痛特征未在此綜述。

2．1 原發性中樞神經系統血管炎 PACNS主要局限于腦實質、脊髓和軟腦膜的中小血管，是臨床較少見的重度免疫炎性疾病，屬于單器官血管炎。迄今為止，其在自然人群的發病率和患病率不明，一項納入101例PACNS患者的回顧性研究報道該病的年發病率為2．4/100萬，男女比例為2∶1，中位發病年齡為50歲，但可發生于任何年齡[4]。

頭痛是PACNS最常報道的癥狀，發生于50%～60%的患者[4]。PACNS患者的頭痛無特異性，通常呈亞急性或隱匿性，可隨疾病病程變化。臨床上PACNS常需與可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）相鑒別，而RCVS所致的頭痛呈霹靂樣，通常不到1 min可達到最大疼痛程度。PACNS的頭痛與血管炎本身、腦膜炎癥、顱內壓升高及腦血管事件等相關。其他常見癥狀包括認知障礙、卒中、癲癇等，共濟失調、顱神經病變、意識障礙及脊髓病變等也可見于PACNS。

2．2 累及中樞神經系統的全身性血管炎

2．2．1 大血管血管炎 大血管血管炎主要影響主動脈及其主要分支及相應的靜脈，其他類型的血管也可能會同時受累。GCA及多發大動脈炎是大血管血管炎的兩種主要類型，二者都具有跨血管壁的炎癥特征，彈性膜破壞，伴單核白細胞增多、肉芽腫性炎癥及多核巨細胞浸潤。

GCA是最常見的特發性系統性血管炎，又稱為霍頓（Horton）病、顱動脈炎和顳動脈炎。可累及主動脈和大血管。GCA好發于高加索人，尤其是北歐血統人種，女性多發（是男性的2～6倍）[5]。95%的患者年齡在50歲以上，衰老是發生GCA的最大危險因素[6]。GCA的臨床表現無特異性，頭痛最常見，發生于2/3的患者[7]，因此在ICHD-3中被單獨列為“緣于GCA的頭痛”[1]。特征為新發頭痛，通常位于顳部，也可出現在額部、枕部，單側或廣泛性疼痛。ICHD-3指出GCA引起的頭痛特征包括頭痛的臨床病程與GCA惡化平行，或高劑量類固醇激素治療3 d后頭痛改善或緩解；可伴有紅細胞沉降率和（或）CRP水平升高[1]。下頜“跛行”是GCA的一個特定特征，但非特異性，也見于肉芽腫性血管炎（granulomatous angiitis，GPA）。單眼或雙眼視力喪失、復視或眼痛等視覺癥狀同樣常見。其他表現包括風濕性多肌痛、非特異性炎癥（疲勞、發熱、盜汗或體重減輕），以及主動脈或鎖骨下動脈受累。

多發大動脈炎主要累及大動脈及其一級分支，部分組織與臨床特征與GCA相似。80%～90%的患者為女性，發病年齡介于10～40歲，很少發生于50歲以后[8]，發病機制不明。多發大動脈炎早期常有全身癥狀，包括體重減輕、低熱及乏力等；其他癥狀包括雙臂收縮壓差＞10 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa），單側或雙側肱動脈搏動減弱，肢體缺血性疼痛，鎖骨下動脈或腹主動脈可聞及雜音[8]。神經系統表現非特異，包括頭痛、不同程度頭暈等，更嚴重的并發癥包括視覺障礙或視力喪失、暈厥、TIA和卒中等，與鎖骨下動脈、頸動脈或椎動脈顱外狹窄或閉塞導致腦血流減少有關[9]。頭痛及頭暈等非特異癥狀發生于57%～90%的多發大動脈炎患者中，常在疾病慢性期出現[9]。

2．2．2 中血管血管炎 中血管血管炎主要影響內臟動脈及其分支的中型動脈，但同時任何動脈都可能受累。結節性多動脈炎（polyarteritis nodosa，PAN）及川崎病是該組的主要類型。與大血管血管炎相比，這一類血管炎炎癥更劇烈，壞死性更強，而中樞神經受累相對少見。

PAN為特發性，有報道指出乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、毛細胞白血病對其發病起到重要作用。PAN常以腎臟、皮膚、關節、肌肉、胃腸道及神經等組織不同表現的組合形式出現，甚至全部累及。PAN多累及神經系統的周圍神經，極少數情況（4．6%）伴有CNS受累[10]。大約35%的PAN患者會出現頭痛，通常在病程后期。也有關于PAN模仿GCA并伴頭痛和（或）下頜“跛行”的報道[11]。二者的共有特征包括內膜增厚、炎癥和彈性層破壞，而出現纖維素樣壞死更支持PAN的診斷[12]。

川崎病曾稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，是兒童期最常見的血管炎之一，少數成人也會發病。患者常表現為結膜炎、口腔黏膜炎及多形性皮疹等。若累及冠狀動脈，可導致冠狀動脈瘤、心肌梗死、心力衰竭等，嚴重者可導致死亡。頭痛是川崎病的罕見癥狀，2．4%的完全性川崎病患者和2．6%的不全性川崎病患者存在頭痛，約5%的病例可能會出現伴頭痛的無菌性腦膜炎[13]。

2．2．3 小血管血管炎 小血管血管炎主要影響小血管，定義為器官實質內動脈、小動脈、毛細血管和小靜脈，中動脈和靜脈可能會受到影響。以抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性小血管炎及免疫復合物性小血管血管炎為特征。

ANCA相關性小血管炎是一類壞死性血管炎，無明顯免疫復合物沉積。包括顯微鏡下多血管炎、GPA及嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）3種類型。主要累及小血管，具有髓過氧化物酶特異性ANCA（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）或蛋白酶3特異性ANCA（proteinase-antineutrophil cytoplasmic antibody，PR3-ANCA）。而EGPA的ANCA也可以呈陰性。這一類血管炎的腎臟組織學特征相似，常有新月體形成的局灶性壞死性免疫復合物型腎小球腎炎。

顯微鏡下多血管炎主要影響毛細血管、小靜脈或小動脈。通常與MPO-ANCA相關。壞死性腎小球腎炎很常見，也常發生肺毛細血管炎。約10%的患者累及CNS，可表現為腦梗死或多發大腦皮質出血性梗死、腦動脈瘤破裂引起的蛛網膜下腔出血，甚至死亡[14-15]。

GPA以前被稱為韋格納（Wegener）肉芽腫病，常累及上下呼吸道，導致出血的肺泡毛細血管炎，累及腎臟會導致壞死性腎小球腎炎。神經系統最常見的表現是多發性單神經病及不太常見的對稱性遠端多神經病；CNS肉芽腫可影響腦膜、腦神經及大腦，較罕見[16-17]。可出現嚴重的持續性頭痛、眶周疼痛（止痛藥物無法解決，需使用皮質類固醇），以及視覺障礙、癲癇、意識障礙、腦內或蛛網膜下腔出血、動靜脈血栓形成、癡呆或肥厚性硬腦膜炎[17]。

EGPA即Churg-Strauss綜合征或變應性肉芽腫性血管炎，常導致變態反應性鼻炎、哮喘和嗜酸性粒細胞顯著增多。神經系統常以多發性單神經病和顱神經病等周圍神經受累出現（55%～75%），CNS受累發生于6%～39%的病例不等，通常表現為缺血性腦梗死或彌漫性腦病[18]，而蛛網膜下腔出血、腦內出血、腦室內出血及硬腦膜炎極為罕見。

免疫復合物性小血管血管炎包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白血癥性血管炎、過敏性紫癜（IgA血管炎）及補體血癥蕁麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）。主要是一類中至重度免疫球蛋白和（或）補體沉積于血管壁的血管炎，累及小血管。腎小球腎炎常見，而CNS受累在這些疾病中很少見，但也可能出現頭痛表現，機制不明。

2．2．4 變異性血管炎 變異性血管炎可影響任何大小或類型的血管。白塞綜合征及Congan綜合征（非梅毒性角膜炎和前庭聽覺綜合征）是這一血管炎的兩種主要類型。

白塞綜合征的特征為反復發生的口腔和（或）生殖器潰瘍，以及復發性葡萄膜炎。皮膚、關節、胃腸道和（或）CNS也同樣可受累。神經系統受累發生率為5．3%～14．3%，好發于20～40歲，男女比例為2～8∶1；＜6%的患者以CNS表現首發[19]，以腦膜腦炎或血管疾病呈現。頭痛是白塞綜合征最常見的神經系統癥狀，推測與葡萄膜炎和非結構性頭痛相關[20]。

Congan綜合征是一種慢性炎癥性疾病，最常見于年輕人。典型臨床特征包括角膜基質炎和聽覺-前庭功能障礙，常表現為反復發作的間質性角膜炎和耳蝸前庭功能障礙，甚至導致視力喪失和耳聾。神經系統受累見于29%的病例[21]。頭痛發生率為17．4%，為全身癥狀之一，其他表現包括發熱、肌肉骨骼不適及體重減輕[22]。

2．2．5 全身性疾病相關血管炎 全身性疾病包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征及結節病，可能繼發產生血管炎，常累及小的肌性動脈、微動脈和微靜脈。其中系統性紅斑狼瘡神經系統受累常見，可出現認知障礙、譫妄、精神病性癥狀、癲癇發作、頭痛、周圍神經病等。類風濕關節炎的神經系統表現更多的為周圍神經病變，而頭痛可能是腦類風濕性血管炎的表現之一[23]。原發性干燥綜合征可累及CNS或周圍神經，導致周圍神經和顱神經病、脊髓病、局灶性腦病和認知障礙。干燥綜合征報道的神經系統患病率差異很大。5%的結節病可累及神經系統，包括中樞或周圍神經系統的任何部位，尤其腦實質、軟腦膜、下丘腦、垂體、腦神經和硬腦膜[24]。結節病的頭痛表現可能與軟腦膜受累、無菌性腦膜炎或顱內壓升高相關。

組織病理學及神經影像學檢查是準確診斷CNS血管炎的基石。無論是PACNS還是全身性血管炎累及CNS，臨床醫師均需謹慎評估并預測其預后。及時識別并積極治療對避免導致永久性損傷或功能障礙至關重要。此外，血管炎是否必然是頭痛的原因，也需個體化判斷。

【點睛】不同類型血管炎所致頭痛發生時機及特點有差異，血腦屏障及神經血管單元破壞在其中起重要作用。