重癥急性胰腺炎
——在止血與抗凝兩難中斡旋

劉淑君 黃志寅 唐承薇

四川大學華西醫院消化內科，成都 610041

【提要】 重癥急性胰腺炎患者胰腺組織的病理表現多為出血和壞死，其伴發的全身炎癥反應綜合征又常導致血液處于高凝狀態，增加內臟靜脈血栓形成的風險，加重多器官功能損傷。如何妥善處理胰腺局部止血與全身抗凝的治療矛盾，目前尚無共識意見。本文系統闡述了胰腺壞死出血和內臟靜脈血栓的病理生理機制及臨床特征，對臨床醫師在治療重癥急性胰腺炎時采用止血與抗凝措施提出了探索性意見。

AP是常見的消化道急腹癥，全球發病率約為34例/10萬人，且呈逐年上升趨勢[1]。世界范圍內的肥胖流行被認為是導致AP全球發病率總體上升的原因[2]。在過去的10 年里，AP整體死亡率呈下降趨勢，從1.6%下降至0.8%，部分原因是由于在及時和準確診斷方面有所改進，以及對AP危重患者的器官支持[1]。然而，AP中約20%可進展為SAP，這項臨床診斷對應的胰腺組織病理多表現為出血和壞死。SAP時除胰腺局部嚴重炎性損傷，還可合并全身炎癥反應綜合征，導致血液處于高凝狀態，甚至出現彌散性血管內凝血，內臟靜脈血栓(splanchnic vein thrombosis，SVT)風險增加，因此，臨床醫師常面臨止血與抗凝兩難的境地，如何成功斡旋這對治療矛盾，需要對這些并發癥導致的病理生理變化及其臨床特征有深入的認識，關注治療探索現狀。

一、SAP的胰腺出血并發癥

關于AP引起的出血并發癥文獻較少。在一項SAP病例數為183例的隊列研究中，24例(13%)發生出血，男性是女性的3倍，50%患者與飲酒有關[3]。腺泡細胞內消化酶原的提前激活是AP發病早期的關鍵事件，此刻，活化的多種胰酶不僅消化胰腺本身，胰腺的嚴重炎癥及壞死既可導致胰腺彌散性滲血或小靜脈出血，甚至累及小動脈致其破裂。SAP早期出血多發生于腹腔內，難以及時察覺。當患者出現腹痛、腹脹加重、急性血紅蛋白濃度下降20 g/L和(或)顯著的血流動力學惡化，應考慮有活動性胰腺出血。彌散性滲血或小靜脈出血，經過液體復蘇，循環多可逐漸穩定。隨著血液濃縮的糾正，患者可僅呈現輕度或中度貧血。但小動脈破裂出血，即使大量補液至8 000 ml/24 h，患者仍處于休克狀態，腹部膨隆，腹腔穿刺獲得大量暗紅不凝固血液，患者可在數分鐘或數小時內死亡，是SAP患者病程早期死亡的主要原因。

胰腺及胰周出血壞死的自然結局常是胰腺壞死后感染、腹腔內膿腫，臨床上患者從SAP發展為危重胰腺炎(critical acute pancreatitis，CAP)[4]。研究報道，感染性壞死發生率在出血患者中為58.3%，顯著高于非出血患者的20.7%(P=0.000)[3]。盡管現代抗生素、各種微創引流及外科清創手術在治療CAP方面取得了較好的效果，但此階段仍可能因出血性假性囊腫、微創引流及外科清創術創傷導致出血，因此CAP仍然是SAP病程后期的主要死因，約一半患者在病后1～2年內處于殘疾、喪失勞動力狀態，生活質量顯著下降[5-6]。因此，對有胰腺出血的SAP患者，應在病程早期及時采用生長抑素類藥物抗炎止血[7]。

SAP病程晚期，斷裂的胰管引起的胰瘺、假性囊腫壓迫、胰腺感染性壞死、置管引流創傷都可能導致胰腺假性囊腫出血、胰腺壞死包裹內出血；若損傷小血管，甚至侵蝕動脈壁，動脈壁薄弱處膨出，形成假性動脈瘤，一旦破裂出血，死亡率高達30%～50%[3]。由于通常難以準確定位出血的來源，給這類患者的診治帶來挑戰。有學者從1985年至2001年通過外科手術及影像診斷回顧性分析了44例患者腹腔大出血的出血部位及相應死亡率，結果顯示，胰腺壞死是SAP患者腹腔出血的主要原因，發生率約為64%，其死亡率達39.3%。假性囊腫的出血概率約為14%，約16%患者腹腔出血的具體原因不清楚。假性動脈瘤的發生率為4.5%，死亡率高達50%[8]。近年一項含有29個研究的系統回顧分析結果顯示，假性動脈瘤在AP中的發生率為0.05%，在SAP中的發生率為4.3%，多發生于脾動脈(36.0%)[9]。對假性動脈瘤最有效的搶救方法是及時行血管造影，明確出血部位，給予栓塞治療。一般介入手術成功率可達97%，脾梗死是常見術后并發癥，但超過12個月的隨訪發現其臨床救治成功率為88%(95%CI83%～91%)[10]。無菌性壞死應避免采用過于激進的治療方法，清創壞死區域、引流膿腫時，不論經皮置管引流、經內鏡下胃-胰周穿刺引流，還是手術剖腹清創引流，操作均應溫和，使用軟引流管，避免將引流管置于大血管附近。靜脈出血仍然是相當棘手的問題，藥物止血無效時，近端或遠端胰腺切除術止血是一個可行的方法，但僅適用于病變區域已有較好包裹的SAP病程晚期患者。病程早期的靜脈出血，仍以非手術治療和支持治療為主。

二、SAP并發SVT的機制

在出血壞死型胰腺炎進程中，胰蛋白酶、損傷相關分子模式和炎癥性胰腺釋放的促炎細胞因子導致全身血管損傷。除了血管滲漏綜合征及出血，全身內皮功能障礙也可表現為彌散性凝血激活，部分SAP患者可有臨床顯著的血栓并發癥，加重多器官功能衰竭。這類患者多通過影像學檢查發現，因部分患者未行相關檢查，故SVT發病率可能被低估。筆者團隊對華西醫院2010年至2017年收治的3 137例SAP患者進行回顧性分析時發現，24%的患者發生了SVT，其形成的中位時間為14 d，與相關文獻報道的SVT發生率(16.0%～36.5%)一致[ 11-13]。發生SVT的AP患者85.2%都有壞死性胰腺炎[14]，提示胰腺局部危險因素對SVT形成的重要性。

1．SAP時炎癥與凝血相互影響：內皮細胞對止血和炎癥都很重要。正常生理狀態時，內皮細胞在靜息狀態下具有抗炎和抗血栓功能，且對各種刺激反應迅速。一旦被炎癥遞質白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)或腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)激活，內皮細胞上調多種黏附分子的表達，例如細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)以及E、P選擇素，導致白細胞和血小板黏附增加，白細胞通過血管壁向組織內遷移[15]。炎癥信號導致內皮細胞呈現更多的促凝表型，如組織因子和凝血因子V的表達、血小板活化因子-1(platelet activating factor-1,PAI-1)的產生、血栓調節素的下調、蛋白C的合成減少；釋放存儲在內皮細胞的Weibel-Palade小體中的血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang2)、血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)，促進血小板聚集。作為vWF的降解酶，含Ⅰ型血小板結合蛋白基序的去整合素樣金屬蛋白酶13 (thrombospondin type-1 motifs 13，ADAMTS-13)活性降低，使得聚集的血小板難以解聚[16-17]。

在內皮活化和損傷、血管舒縮張力失調、血管通透性增加的基礎上，組織因子和活化Ⅶ因子(Ⅶa)形成復合物刺激蛋白酶活化受體(protease-activated receptors，PARs)。PARs在血小板、單核細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞等多種免疫細胞以及內皮細胞中均有表達，一旦血小板膜上的PARs活化，血小板形態改變，釋放包含腺苷二磷酸、血清素、血栓素和趨化因子的顆粒，激活其促炎通路，如自由基的產生和黏附蛋白的表達[17]。凝血激活后的纖溶激活導致纖維蛋白或纖維蛋白原降解產物如D-二聚體濃度增加?？傊琒AP的發生、發展過程中可以觀察到典型的誘發血栓形成的魏克氏三因素(Virchow′s triad)[18]，即血液成分的促凝改變、血管壁的促凝特性和血流速度的降低。

2．SAP高凝狀態的臨床問題：SVT主要發生在脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈，可累及單支或多支血管。1項含有14項研究包含741例SVT患者的薈萃分析顯示，孤立性脾靜脈血栓占所有SVT的47.6%，這與脾靜脈位于胰體和胰尾后方的解剖位置有關。SAP患者因胰腺壞死物質及炎癥因子刺激、胰周液體積集壓迫，極易導致脾靜脈血栓(thrombosis of the splenic vein, SpVT)形成。其次是門靜脈血栓，約占15.5%。另外還有腸系膜上靜脈血栓。部分患者合并有2支及2支以上的靜脈血栓，其中約7.6%的患者脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈均有血栓形成[11]。

盡管約1/3患者的內臟靜脈可在炎癥控制后自然再通，但持續血栓堵塞脾靜脈，胃短靜脈回流受阻，血液逆流入胃底、胃體、賁門，形成胃底靜脈曲張，導致曲張靜脈破裂出血、失血性休克甚至危及生命。這種門靜脈屬支的脾胃區域壓力增高而門靜脈主干壓力正常，稱為左側門靜脈高壓或胰源性門靜脈高壓。肝臟的血供70%由門靜脈提供，門靜脈系統廣泛血栓可使肝臟缺血，功能減退[19]。完全的、持續的肝外門靜脈血栓，可進展為門靜脈海綿樣變，其門靜脈高壓的后果是致命性消化道出血；門靜脈海綿樣變也可壓迫并行的膽道，出現梗阻性黃疸，稱之為門膽疾病[20]。

三、SAP并發SVT的臨床診斷

SAP并發SVT的臨床表現在很大程度上取決于血栓的范圍、受累血管的大小。患者一般沒有明顯癥狀或僅表現為輕微腹痛，該癥狀與SAP腹痛重疊，常難以辨別。SVT的確診主要依靠CT、MRI或超聲等影像學檢查。實驗室檢查方面，SAP患者血漿組織因子水平升高[21]，凝血酶原、纖維蛋白原、X因子水平逐漸降低，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間延長。與輕癥AP相比， SAP患者的D-二聚體水平較高，蛋白C水平較低[22]。D-二聚體與炎癥標志物和AP嚴重程度顯著相關[22]。AP患者中，較高的Ang2可預測SAP、多器官功能衰竭、感染性并發癥、腸缺血以及病死率[23]。SAP期間血漿中vWF水平也升高，高于正常水平的4倍[16]。ADAMTS-13活性與APACHEⅡ評分以及炎癥標志物(IL-6、IL-8、纖維蛋白原、CRP、白細胞)和胰酶水平(血清淀粉酶、彈性酶1、胰蛋白酶和脂肪酶)呈負相關[24]。這些實驗室檢查有助于評估SAP患者是否處于高凝狀態，預警或協助影像技術診斷SVT，評估抗凝療效。

四、SAP并發SVT的抗凝治療

SVT導致的多種臨床問題及SAP全身炎癥風暴及胰腺局部炎癥控制都希望通過抗凝治療使靜脈血栓不再進展，或使已形成血栓再通概率增加。抗凝治療最常使用低分子肝素、華法林或新型抗凝藥等，療程多為3～6個月。截止2021年，筆者搜索到41篇關于SAP相關SVT抗凝治療的國內外文獻，其中7篇為回顧性研究，僅1篇為前瞻性多中心研究。2020年發表的3篇系統回顧從不同角度薈萃分析了SAP并發SVT患者抗凝的有效性和安全性。主要評價結果包括血管再通、復發靜脈血栓、靜脈曲張的發展、側支或門靜脈海綿樣變、出血和死亡。荷蘭萊頓團隊[25]認為，尚無充分證據證明抗凝治療SAP合并SVT在再通率方面的有效性；意大利福賈團隊[26]認為，抗凝治療SAP合并SVT，血管再通的比例顯著增加(RR=1.6, 95%CI1.17～2.27，I2=0%，P=0.004)；英國諾丁漢團隊[11]的薈萃分析表明，抗凝治療增加血管再通率(OR=0.51，95%CI0.31～0.83，P=0.007)。但是印度孟買團隊[27]的一項前瞻性隊列研究顯示，105例SAP患者中24例(22.85%)發生SVT，抗凝治療并沒有顯著增加血管再通率。2020年中華醫學會消化病學分會胰腺病學組制定的胰腺炎相關內臟靜脈血栓診治專家指導意見[28]建議，對于孤立性SpVT、無門靜脈高壓并發癥的患者，暫無需抗凝治療；若因腸系膜上靜脈血栓存在腸缺血表現，則應積極抗凝。

SVT抗凝治療療效存在不確定性，這與臨床數據的異質性有關。主張抗凝的學者認為，越早開始抗凝，血管再通的概率越高。在急性門靜脈血栓確診后第1周內開始抗凝，再通率約為69%，而在第2周開始抗凝后，再通率降至25%[29]。如果調整抗凝時機或治療目標，患者能否獲益？國內李維勤團隊[30]將抗凝目標調整為預防壞死性胰腺炎患者SVT發生，他們對有器官功能衰竭患者從入院初1周內開始預防性使用低分子肝素，結果表明低分子肝素可降低SVT風險。SAP導致的高凝狀態是深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的高危因素，SVT是DVT的一部分。美國佛羅里達團隊[31]通過國家住院患者數據庫傾向配對了5 776對抗凝與非抗凝AP患者隊列，結果表明，抗凝可以降低急性腎損傷、多器官功能衰竭及死亡發生率，減少對ICU的需求，但是住院時間及費用有所增加。

五、SAP并發SVT抗凝治療的安全性

多數研究認為，SAP并發SVT患者的抗凝治療未增加出血并發癥，也未見抗凝過程中發生致命性大出血[11,26-27]。但因存在這樣的顧慮，迄今為止，SAP并發SVT抗凝治療的專家共識尚未達成。以往研究中觀察的出血主要是有無消化道出血，這類出血受門靜脈高壓影響，而非抗凝藥物。至于壞死胰腺、胰腺假性囊腫導致的腹腔內及腹膜后出血少有報道，可能與SAP早期抗凝較少、回顧性研究提供的病例在這方面的記述不夠有關。如果抗凝治療目標調整為改善多器官功能衰竭、減少對ICU的需求，就應該在入院初、發現有SAP高危風險及高凝狀態時就實施抗凝。然而，此刻胰腺壞死出血處于活躍期，抗凝與止血的治療矛盾如何協調？這都需要更多的關注與探索。由于SAP患者的D-二聚體水平較高，筆者所在團隊嘗試在患者循環基本穩定的條件下，用低分子肝素抗凝，多數患者在控制器官功能衰竭方面有所獲益；也有患者在1～2 d內血紅蛋白下降了40～60 g/L，循環不穩定，判斷可能是壞死胰腺出血，立即停用低分子肝素，給予生長抑素及其類似物止血，補充血容量及適當輸注紅細胞懸液，待血紅蛋白及循環穩定后，再次實施抗凝，沒有患者因此發生出血死亡。如何個體化處理好抗凝與止血，需要更多的臨床探索。

綜上所述，SAP伴隨的全身炎癥反應使血液處于高凝狀態，導致多器官功能衰竭，加劇炎癥風暴，臨床預后差。此階段應如同重視全身炎癥反應一樣，積極抗凝，小心止血，雖舉步維艱，前景仍然樂觀。胰腺出血壞死是SVT發生的重要局部危險因素，后續的左側門靜脈高壓、胃底靜脈曲張、肝功能減退、腸缺血壞死都是需要重視的臨床問題。雖然約1/3患者SVT后血管可自發再通，但多數SVT患者抗凝療效不確定。臨床實踐表明，抗凝時機前移有可能預防SVT，同時應規避因抗凝增加的出血風險。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突