急性胰腺炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

周游 路國(guó)濤 王丹 胡良皞

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433；2揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，揚(yáng)州 225000

【提要】 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是AP的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，有較高發(fā)病率和病死率，根據(jù)預(yù)測(cè)因素構(gòu)建模型及早識(shí)別并發(fā)ARDS的高危人群具有重要意義。

AP是臨床最常見(jiàn)的胰腺疾病，其全球發(fā)病率約為34例/10萬(wàn)人[1-2]。根據(jù)是否存在持續(xù)性器官功能衰竭、局部和全身并發(fā)癥，2012亞特蘭大分級(jí)和分類系統(tǒng)將AP分為輕癥、中度重癥和重癥[3]，約20%的輕癥AP患者病情可發(fā)展為中或重癥，并伴隨嚴(yán)重器官功能衰竭[4-5]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一種以難治性低氧血癥、雙肺廣泛實(shí)變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的肺部炎癥綜合征[1,5]。研究表明，ARDS是AP最常見(jiàn)的器官功能衰竭類型[3]。盡管疾病的預(yù)防和治療技術(shù)已大大提高，但ARDS的發(fā)病率和病死率仍達(dá)到30%～40%[2,6]。因此，及早預(yù)測(cè)AP患者發(fā)生ARDS具有重要意義。本文對(duì)目前國(guó)內(nèi)外已有的AP并發(fā)ARDS危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型研究進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)預(yù)測(cè)模型的建立提供參考。

一、預(yù)測(cè)因素

AP并發(fā)ARDS的機(jī)制尚不明確。現(xiàn)有研究認(rèn)為，胰腺自消化啟動(dòng)后，大量胰酶進(jìn)入血液循環(huán)，損傷肺泡表面活性物質(zhì)，同時(shí)胰腺炎癥釋放的炎性細(xì)胞和炎性遞質(zhì)，損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮，使血管通透性增加，引發(fā)肺水腫[7]。目前國(guó)內(nèi)外已有一系列關(guān)于AP并發(fā)ARDS的危險(xiǎn)因素研究，為預(yù)測(cè)因素的選擇提供了參考。

人口學(xué)因素如年齡已被證實(shí)與AP并發(fā)ARDS相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，年齡>50歲可協(xié)助預(yù)測(cè)ARDS[8-11]，這可能與高齡患者常合并基礎(chǔ)病，心肺功能較差，呼吸道纖毛擺動(dòng)能力減弱，痰液積蓄，易肺部感染有關(guān)；且高齡患者免疫力差，難以抵抗AP引起的全身炎癥反應(yīng)。

一些炎癥指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞已被證實(shí)與AP并發(fā)ARDS相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白>150 mg/L，中性粒細(xì)胞>14×109/L可有效預(yù)測(cè)ARDS[11-13]。Samanta等[14]前瞻性收集了肺損傷AP患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在肺損傷進(jìn)程中，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β持續(xù)升高，IL-10顯著下降，各種炎癥因子在AP并發(fā)ARDS的過(guò)程發(fā)揮重要作用。此外，該研究還評(píng)估了IL-6、IL-8的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果表明，兩細(xì)胞因子聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)表現(xiàn)優(yōu)于單個(gè)因子，AUC為0.924；與全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)合并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，當(dāng)IL-6>80 pg/ml或IL-8>100 pg/ml時(shí)，可較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ARDS(AUC分別為0.855、0.837)。近年來(lái)，一些新的生物標(biāo)志物也被證實(shí)與ARDS相關(guān)。Lu等[15]發(fā)現(xiàn)AP患者血清中12個(gè)顯著表達(dá)的miRNA，這些miRNA可能參與了ARDS的病理過(guò)程并具有預(yù)測(cè)價(jià)值；Shi等[16]研究表明，miRNA-127可能有助于AP并發(fā)ARDS預(yù)測(cè)。此外，γ-烯醇酶在大鼠模型中已被證實(shí)可在肺組織損傷前提示肺損傷的發(fā)生[17]。

在眾多研究中，臨床評(píng)分系統(tǒng)也被作為AP并發(fā)ARDS的預(yù)測(cè)因素，如急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)、Ranson評(píng)分和CT嚴(yán)重指數(shù)(CT severity index,CTSI)[9-10,18]。然而，APACHEⅡ最初并非是為AP設(shè)計(jì)的評(píng)分系統(tǒng)，且許多參數(shù)需在ICU才能測(cè)定，Ranson評(píng)分在入院48 h后才能全部完成評(píng)估[19]。因此上述評(píng)分是否對(duì)AP并發(fā)ARDS具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

肺部超聲也在ARDS的預(yù)測(cè)中表現(xiàn)出了相關(guān)價(jià)值。Skouras等[20]研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)ARDS的AP患者的肺部超聲中更多出現(xiàn)了彗星尾征。此外，如呼吸頻率[11-13,18]、血糖[9,11]、合并感染[9, 12]、吸煙史[8,18]、低蛋白血癥[11,13]也在不同研究中表現(xiàn)出了組間差異性，但能否作為預(yù)測(cè)因素被納入ARDS的早期預(yù)測(cè)模型仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

二、預(yù)測(cè)模型

1．LIPS評(píng)分：2011年，Trillo Alvarez等[21]選擇了7個(gè)易感因素(嚴(yán)重外傷、高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)、敗血癥、休克、肺炎、誤吸、胰腺炎)和7個(gè)調(diào)節(jié)因素(呼吸頻率>30次/min、酗酒史、吸煙史、低蛋白血癥、氧氣支持、化療、糖尿病史)作為預(yù)測(cè)因子，回顧性分析了409例ICU患者的臨床資料，通過(guò)邏輯回歸(logistic regression, LR)建立了肺損傷預(yù)測(cè)評(píng)分(lung injury prediction score, LIPS)。結(jié)果顯示，AUC為0.84，LIPS評(píng)分>3分時(shí)，靈敏度為41%，特異度為90%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為46%。經(jīng)由467例具有至少一種易感因素的患者組成前瞻性驗(yàn)證隊(duì)列外部驗(yàn)證后，AUC為0.84，LIPS評(píng)分>3分時(shí)，靈敏度為69%，特異度為84%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為24%。LIPS評(píng)分在兩隊(duì)列中都表現(xiàn)出了相似的良好性能。隨后，Gajic等[22]從22家不同規(guī)模的醫(yī)療中心納入5 584例患者以驗(yàn)證LIPS評(píng)分。結(jié)果顯示，LIPS評(píng)分>4分時(shí)，AUC為0.80，靈敏度為69%，特異度為78%，陰性預(yù)測(cè)值為97%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為18%。LIPS評(píng)分可直接利用電子病歷系統(tǒng)中記錄的患者數(shù)據(jù)，方便操作，可協(xié)助醫(yī)護(hù)人員及早識(shí)別具有發(fā)生ARDS風(fēng)險(xiǎn)的患者。然而，這兩項(xiàng)研究中，由于ARDS的發(fā)病率較低，導(dǎo)致LIPS評(píng)分的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均較低，這限制了其在臨床應(yīng)用中的推廣；并且，兩項(xiàng)研究中分別僅有1%和6%的病例患有胰腺炎，使得LIPS評(píng)分在AP患者中應(yīng)用的可靠性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2．MAPS評(píng)分：在LIPS評(píng)分的研究基礎(chǔ)上，Xie等[23]開展了一項(xiàng)旨在建立適用于中國(guó)人群的ARDS預(yù)測(cè)評(píng)分的研究。該研究將13家三級(jí)醫(yī)院的479例患者作為回顧性推導(dǎo)隊(duì)列，198例患者作為前瞻性驗(yàn)證隊(duì)列。通過(guò)LR構(gòu)建并驗(yàn)證了改良ARDS預(yù)測(cè)評(píng)分(modified ARDS prediction score, MAPS)，確定了并發(fā)ARDS的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，AP、肺炎、低蛋白血癥、酸中毒和高呼吸頻率是ARDS的高危因素。推導(dǎo)隊(duì)列中，AUC為0.809；當(dāng)決斷值為4時(shí)，靈敏度為66%，特異度83%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值48%，陰性預(yù)測(cè)值91%。在驗(yàn)證隊(duì)列中，MAPS表現(xiàn)出了相似性能，AUC為0.792。所有患者M(jìn)APS評(píng)分的AUC為0.818，預(yù)測(cè)表現(xiàn)優(yōu)于LIPS評(píng)分(AUC=0.770)。相比于LIPS評(píng)分，MAPS評(píng)分只選取了7個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)，臨床操作更加方便。在推導(dǎo)隊(duì)列中，有22.6%發(fā)生ARDS的病例患有AP，相較于先前類似研究[21-22]，MAPS評(píng)分更適用于AP患者并發(fā)ARDS的預(yù)測(cè)。

3．PASS和CSSS評(píng)分：作為兩種新預(yù)測(cè)評(píng)分，胰腺炎活動(dòng)評(píng)分系統(tǒng)(pancreatitis activity scoring system, PASS)和中國(guó)簡(jiǎn)易評(píng)分系統(tǒng)(Chinese simple scoring system, CSSS)還未在AP并發(fā)癥預(yù)測(cè)領(lǐng)域被廣泛使用。PASS評(píng)分系統(tǒng)在2017年由美國(guó)南加州一個(gè)胰腺研究小組通過(guò)德爾菲法收集國(guó)際專家意見(jiàn)構(gòu)建，以預(yù)測(cè)AP不同階段患者的疾病活動(dòng)性[24]。PASS評(píng)分以器官功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、腹痛、阿片類藥物使用劑量和口服固體飲食耐受性為輸入?yún)?shù)，在南加州5個(gè)獨(dú)立的醫(yī)療中心得到了驗(yàn)證。Wang等[25]回顧性分析了585例SAP患者的臨床資料，納入血肌酐、血糖、乳酸脫氫酶、C反應(yīng)蛋白、心率和胰腺壞死程度構(gòu)建了CSSS評(píng)分以預(yù)測(cè)患者預(yù)后和疾病嚴(yán)重程度。在病死率預(yù)測(cè)方面，該評(píng)分表現(xiàn)與APACHEⅡ一致，優(yōu)于Ranson評(píng)分、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)和CTSI；在嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)方面，CSSS評(píng)分系統(tǒng)優(yōu)于傳統(tǒng)評(píng)分模型。

在一項(xiàng)比較傳統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)與新評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度和預(yù)后準(zhǔn)確性研究中，Wu等[26]將入院后48 h 測(cè)定的Ranson、Glasgow評(píng)分和BISAP與PASS、CSSS評(píng)分進(jìn)行比較。在ARDS的預(yù)測(cè)方面，以195為決斷值時(shí)PASS的AUC為0.936，顯著優(yōu)于Ranson評(píng)分(AUC=0.745)、Glasgow評(píng)分(AUC=0.784)、BISAP(AUC=0.834)；以2為決斷值時(shí)，CSSS評(píng)分AUC為0.820，與傳統(tǒng)評(píng)分相似。但該研究為一項(xiàng)單中心的回顧性研究，且納入的AP患者入院時(shí)間存在差異，因此未來(lái)仍需多中心的前瞻性研究以驗(yàn)證各種新型評(píng)分系統(tǒng)在AP并發(fā)ARDS中的應(yīng)用。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)模型：目前適用于AP的ARDS預(yù)測(cè)模型研究還較少。張友健等[12]回顧性收集了219例SAP患者的臨床資料，通過(guò)LR建立了AP并發(fā)ARDS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。該模型包含了合并感染、呼吸>30次/min、C反應(yīng)蛋白>150 mg/L、中性粒細(xì)胞>14×109/L、APACHEⅡ>11、Ranson評(píng)分>5分6個(gè)危險(xiǎn)因素和ALB>30 g/L一個(gè)保護(hù)因素。模型準(zhǔn)確率為90%。

作為臨床研究中最常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，LR具有算法簡(jiǎn)單，運(yùn)算速度快的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)，在預(yù)測(cè)任務(wù)中，由于LR所提供的重要預(yù)測(cè)因素系數(shù)具有良好的解釋性，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和預(yù)測(cè)模型大多基于其建立[27-29]。但隨著數(shù)據(jù)維度和復(fù)雜性的上升，以及特征之間出現(xiàn)的復(fù)雜關(guān)系，統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的預(yù)測(cè)精度也隨之下降[30]。

5．機(jī)器學(xué)習(xí)模型：隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和臨床大數(shù)據(jù)的完善，機(jī)器學(xué)習(xí)在疾病診斷、預(yù)后判斷、圖像識(shí)別等領(lǐng)域已被廣泛使用[31-33]，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析已逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。由于機(jī)器學(xué)習(xí)能自動(dòng)尋找特征間的復(fù)雜關(guān)系以輔助預(yù)測(cè)，并能充分利用電子病歷系統(tǒng)中的龐大多維數(shù)據(jù)[34]，已開始有研究者嘗試使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)SAP并發(fā)ARDS進(jìn)行預(yù)測(cè)。Fei等[35]回顧性分析了217例SAP患者的病歷資料，選取年齡、性別、體溫、體重指數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖、血鈣、淀粉酶、乳酸脫氫酶、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、血氧飽和度、胰腺壞死率13個(gè)預(yù)測(cè)因素作為輸入變量，隨機(jī)選擇70%患者作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，15%患者分別作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)和測(cè)試數(shù)據(jù)構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。結(jié)果顯示該模型靈敏度(87.5%比75.0%)、特異度(83.3%比70.8%)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(95.2%比46.2%)、AUC(0.859±0.048比0.701±0.041)優(yōu)于LR模型，其中胰腺壞死率、乳酸脫氫酶、血氧飽和度為位列前三的預(yù)測(cè)因素，相較于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出了更高的預(yù)測(cè)精度，更有助于臨床進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)篩查。

然而，以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的機(jī)器學(xué)習(xí)模型也存在其自身的不足，即黑盒效應(yīng)。盡管人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型有著更好的預(yù)測(cè)性能，但這種性能的提升是通過(guò)增加模型復(fù)雜度實(shí)現(xiàn)的，模型的推導(dǎo)和特征選擇過(guò)程完全在一個(gè)黑盒中進(jìn)行，這大大削弱了模型的可解釋性。近年來(lái)，更多研究開始關(guān)注機(jī)器學(xué)習(xí)的可解釋性[36-37]。未來(lái)，AP并發(fā)ARDS的機(jī)器學(xué)習(xí)模型研究應(yīng)不僅關(guān)注于高性能，更應(yīng)著眼于良好的模型解釋性。

三、小結(jié)

縱觀AP并發(fā)ARDS危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型的研究現(xiàn)狀，尚未有一種明確的單一生物標(biāo)志物可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ARDS的發(fā)生，臨床仍缺乏一個(gè)專門為AP設(shè)計(jì)且經(jīng)過(guò)多中心、大樣本隊(duì)列驗(yàn)證的ARDS預(yù)測(cè)模型。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和人工智能的發(fā)展，以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的預(yù)測(cè)模型正在逐步取代傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，在疾病預(yù)測(cè)領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的準(zhǔn)確性。未來(lái)，相關(guān)研究應(yīng)不斷加強(qiáng)臨床大數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)，將大數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合，繼續(xù)開發(fā)高質(zhì)量的臨床預(yù)測(cè)模型，從而提高AP并發(fā)ARDS的早期發(fā)現(xiàn)率，減輕患者痛苦和醫(yī)療投入，改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突