瘢痕疙瘩的形成因素及臨床治療研究進展

徐舒豪，張倩倩，吳澤勇

（廣東醫科大學附屬醫院 整形外科,廣東 湛江,524000）

瘢痕疙瘩是瘢痕的特殊類型，是遺傳易感性患者皮膚損傷后組織異常修復的結果［1］。其主要成分是膠原纖維，病理特征是成纖維細胞的過度增殖，即在傷口的愈合過程中，失去機體的調控，過度生長的成纖維結締組織。當瘢痕組織生長超過創口部位向周圍的正常組織浸潤，或瘢痕生長時間超過正常生長周期時就會成為瘢痕疙瘩，是臨床遇到的比較棘手的問題，也是我們整形外科醫生在工作中面臨的巨大挑戰。本文的目的是在探究瘢痕疙瘩的形成因素的基礎上，從臨床應用的角度回顧瘢痕疙瘩常用的治療方法，現將近些年對瘢痕疙瘩的治療研究進展綜述如下。

1 概念與特點

1.1 概 念

瘢痕疙瘩（keloid）是一種繼發于創傷后的結締組織過度增生和透明性變的皮膚病變，當瘢痕組織生長超過創口部位向周圍的正常組織浸潤，或瘢痕生長時間超過正常生長期時就成為瘢痕疙瘩，又稱蟹足腫或瘢痕瘤。

1.2 特 點

常見發病人群為青壯年，年齡常小于30歲，兩性均可累及。常見于耳垂、胸前區、肩部、上背部等部位，可持續很長時間甚至無限期存在，通常不會自發消退，容易復發［2］。特點包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續性生長，外觀表現為高出皮膚表面，質硬韌和充血的結節狀、條索狀或片狀腫塊樣組織[3]。病人常自覺癢痛，因局部摩擦、壓迫或氣候變化等因素也可產生刺癢或刺痛感。

2 形成因素

2.1 炎癥反應是瘢痕疙瘩形成和發展的重要因素。

一般認為瘢痕疙瘩的形成是由于機體炎癥反應，炎癥反應一方面作為免疫屏障機制抵抗感染，另一方面通過參與細胞因子產生和創面攣縮、肉芽組織形成、血管生成、再上皮化等影響傷口愈合的后續階段[4]。當機體組織特別是皮膚組織受到一定深度的損傷后，創面先出現炎癥反應，白細胞、巨噬細胞、肥大細胞等浸潤，釋放出多種細胞因子，成纖維細胞和肌成纖維細胞大量增生并合成大量的膠原和基質，造成膠原代謝與排列的異常，異?；|的沉著，加上微循環和自由基因素的影響，促進了瘢痕疙瘩的形成。

2.2 瘢痕疙瘩產生常見原因

瘢痕疙瘩是一種過度增生反應，局部因素，如創面、感染、手術等會引起對組織不利的長期炎癥，增加瘢痕疙瘩形成的風險。本文著重從創面異物和血腫、感染、局部皮膚張力、創面愈合時間、年齡、手術幾個發面進行分析。

創面和血腫：人類局部皮膚損傷后導致的創面局部炎癥反應是創面修復的必經途徑[5]。在創面愈合的過程中先發生炎癥反應，適度的炎癥反應有利于創面愈合，但是炎癥反應的平衡狀態被內、外部刺激打破，致使真皮慢性炎癥反應持續存在，最終就可能會發展為瘢痕疙瘩。血腫會為感染創造條件，進而增加瘢痕與瘢痕疙瘩增生程度。

感染：創面如果發生感染，會加劇炎癥反應、組織壞死、創面擴大、愈合延遲。反復感染則會引起肉芽組織超常增生，炎細胞浸潤是肉芽組織的特點，感染使得炎癥細胞增多，炎癥因子刺激成纖維細胞增生，疤痕增生就越容易發生。

局部皮膚張力：瘢痕疙瘩的發生率和生長方向很大程度上受局部機械張力影響[4]，皮膚有張力松弛線，創口垂直于該線所受的張力就大，疤痕的方向與皮膚張力不一致，則會導致慢性牽拉，張力刺激通過反復引起或延長炎癥反應而促進瘢痕疙瘩的形成。

創面愈合時間：瘢痕的發生率隨創面愈合時間的延長而增高。Cubison等研究了創面愈合時間與生成瘢痕的對應關系，證實10 d內愈合的創面幾乎不生成瘢痕，當創面在 10～14 d愈合時，瘢痕形成的可能性為 2%；22～25 d愈合，瘢痕形成的可能性為28%；26～30d愈合，瘢痕形成的可能性為75%；如果晚于30d愈合,此比例高達 94%[6]。結合臨床適當加入自己的展望

年齡：瘢痕疙瘩一般多見于青壯年，年齡常小于30歲，趙慶利[7]等研究分析瘢痕疙瘩的發病年齡為5～67歲，平均年齡(21.3l± 8.922)歲。Murakami M等人研究分析瘢痕疙瘩的好發年齡在20-40之間[8]。因為此年齡段人群組織生長旺盛，創傷后機體免疫反應強烈，皮膚張力大，易發生疤痕增生。

手術：手術后瘢痕疙瘩的產生與個體素質有關，瘢痕體質人群如果采取手術切除治療，會刺激纖維細胞，從而使瘢痕反復增生，故如果是疤痕體質應當慎重手術，必要時需輔以瘢痕綜合治療措施，以預防瘢痕形成甚至瘢痕疙瘩。

其它：異物刺激也會引起疤痕增生，常見的異物有灰塵、滑石粉、棉花纖維、線結等，提示我們外科醫生手術時應盡量減少異物殘留于術區。

3 治療進展

經過國內外學者的不斷研究，在治療瘢痕疙瘩上也有很大進展，目前多數學者認為多種方法聯合，綜合治療瘢痕疙瘩效果為較好的方案，也取得一定成效。

3.1 藥物治療

藥物治療即在瘢痕疙瘩的發生部位，將一定濃度藥物注射到病灶內，以瘢痕表面呈蒼白色為最佳。不可注入外周正常組織，以免引起組織萎縮和色素減退。常用的注射藥物為糖皮質激素和5-氟尿嘧啶。

3.1.1 糖皮質激素藥物

糖皮質激素是治療瘢痕疙瘩的首選藥，該類藥物能抑制成纖維細胞的生長、增殖和分泌，并能促進其變性及其基質膠原降解[9]，具有減少膠原合成作用，同時能誘導膠原酶的生成，進而降解膠原，促進瘢痕萎縮吸收[10]。皮損內注射糖皮質激素是治療瘢痕疙瘩有效、安全、易行的方法，適用于較局限的皮損，有效率為50%～100%，復發率為 9%～50%[11]。

曲安奈德：是目前國內外廣泛應用的最有效的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的拮抗藥，適用于瘢痕面積在15cm2以內的病變。作用機制為影響糖及蛋白質的代謝，加強糖原異生，使蛋白質分解代謝增加，從而抑制蛋白質合成，干擾膠原纖維增生過程。曲安奈德可有效抑制炎性反應和瘢痕組織成纖維細胞，從而達到抑制瘢痕增生的作用[12-13]。此外，曲安奈德作為手術切除瘢痕疙瘩的輔助治療,在術前或術中注射聯合術后連續多次注射,可明顯降低復發率[14]。

復方倍他米松注射液：是由微溶性二丙酸倍他米松和可溶性倍他米松磷酸酯鈉構成的復合劑，可溶性倍他米松磷酸酯鈉發揮即刻作用，微溶性二丙酸倍他米松吸收緩慢，維持療效可達4周以上，使用該藥治療瘢痕疙瘩，療程雖長但注射次數少，患者易堅持[15]。另外有學者研究表明局部注射國產復方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的臨床療效和安全性與進口復方倍他米松注射液相當[16]。所以治療瘢痕疙瘩，在選擇藥物注射時，選擇國產復方倍他米松注射液治療瘢痕疙瘩可以起到與國外進口注射藥物相當的治療效果。

3.1.2 5-氟尿嘧啶（5-FU）

5-氟尿嘧啶是臨床常用的一類抗代謝藥物，該藥具有抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，還能通過阻止脫氧尿苷酸甲基影響DNA的合成[17]。常單獨或聯合曲安奈德局部病灶內注射，具有抗血管生成，減少膠原合成，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡等作用，可阻止瘢痕形成和復發[18]。聯合用藥是近年來臨床用于治療瘢痕疙瘩的首選方法，有的大量文獻報道表明，低濃度5-FU聯合得復方倍他米松注射液，低濃度的5-氟尿嘧啶聯合曲安奈德，這兩種聯合用藥方法治療瘢痕疙瘩療的效果良好，其療效遠高于單純的激素注射治療，復發率也遠低于單純的激素注射治療,聯合用藥不僅有助于促進瘢痕軟化，而且副反應少，操作簡單，因此值得臨床推廣應用[19]。

3.2 手 術

一般來說，對于大型瘢痕疙瘩（暗色隆起），在使用藥物注射治療沒有效果后，一般選擇進行手術治療，常用的手術方式有直接切除縫合術，局部皮瓣轉移術，Z字成形術等多種方式。其中，直接切除縫合術對于瘢痕面積較小者，可以在一次手術中切除和直接縫合；面積較大者，可以應用分期切除和直接縫合。

Z字成形術可重新定位瘢痕組織的位置，以便其與皮膚的自然紋理和皺褶平行 或重疊，適用于線性瘢痕和關節部位的瘢痕；局部皮瓣轉移因其術后皮瓣自然擴展不易收縮，適用于大面積瘢痕疙瘩[20]。手術切除瘢痕疙瘩，瘢痕周緣應保留一條殘余瘢痕，有跡象表明，殘留的瘢痕不增加復發率，同時大大減少了病變的面積和體積，為進一步局部藥物治療創造了條件。

手術本來就是瘢痕疙瘩的易發因素，單獨進行手術切除往往復發率很高，所以一般不建議單純進行手術切除瘢痕疙瘩，常聯合其他治療方式一起治療，比如：手術結合放療治療，大量研究發現單純采用手術或放射線治療瘢痕疙瘩的有效率均較低復發率均較高其中復發率可達43.0%-100%，如Leventhal[21]等通過Meta分析發現，單純采用放射線治療瘢痕疙瘩的復發率約為43.0%,而手術結合放療治療瘢痕疙瘩的復發率約為32.0%。陳全華和彭友林[22]研究表明手術切除，術中局部注射曲安奈德聯合術后放療治療耳廓瘢痕疙瘩療效顯著。

3.3 放射療法

2018版推薦指南推薦將放射治療作為瘢痕疙瘩切除后預防復發的一線治療方法[20]。單純采用放療治療有效率較低，而采用手術切除瘢痕組織后結合放療治療，可有效改善瘢痕組織局部供血及供氧，刺激合成能力活躍的成纖維細胞生長，從而提高放療對瘢痕組織的有效率。因此常常將放射治療應用在手術切除瘢痕之后，作為輔助治療來防止瘢痕疙瘩的復發，可以有效地降低術后的復發率。Mankowski［23］等通過Meta分析發現，單純采用放射線治療瘢痕疙瘩的復發率為37.0%±12.0%,而手術結合放療治療瘢痕疙瘩的復發率為22.0%±40.0%。

多年來，瘢痕疙瘩術后放療最佳時間報道不一，但多數學者認為越早越好。一般在術后1-2天進行，術后即刻進行可能會影響傷口的愈合。曹曉艷等[24]認為術后24h內放療會影響傷口愈合、增加感染機會,術后1-2d和2-4d放療總有效率分別為94.8%和76.3%,術后1-2d進行放療能有效預防瘢痕疙瘩的形成,且對傷口愈合無明顯影響。蔣軍健等[25]采用Meta分析的方法對公開發表且符合人選標準的文獻分析后，認為術后1-3d治療組療效明顯好于術后7-10d治療組。由此看來，術后早期放療效果較佳。

據文獻報道[26]，瘢痕疙瘩術后24 h內開始放療，每天照射1次，每次給予5Gy連續4d或每次給予4 Gy連續5d，總量均為20Gy的放療是有效的治療方案,特別是每次5Gy連續4d有更好的療效,且副作用不明顯。

3.4 激光療法

激光是近年來在瘢痕疙瘩防治領域中一項十分有潛力的新興技術，也是目前治療瘢痕疙瘩非常有前景的治療方式，其具有如單色性、方向性強等特殊屬性，且操作簡便、副反應少的優點[27]。常用的是CO2激光點陣技術，點陣激光治療通過對點陣式光熱分解作用，可穿透達到真皮，對瘢痕組織進行氣化，并刺激組織加速恢復[28]。臨床研究發現[29]，利用CO2點陣激光治療因燒傷產生的瘢痕疙瘩，治療后瘢痕疙瘩不僅外觀得到了明顯改善，且內部膠原結構也發生了變化。

綜上所述：激光在治療瘢痕疙瘩的應用中，無論療效或安全性都有其獨特優勢，可為臨床治療提供新手段。

3.5 冷凍療法

近年來病灶內冷凍治療作為瘢痕疙瘩的單一治療或聯合其他治療在臨床治療觀察中取得了較好效果。冷凍療法是局部應用冷凍劑作用于病變組織，使受凍細胞迅速死亡，同時破壞微環境，受凍組織壞死后結痂脫落，從而使瘢痕變平軟化。另外超低溫使膠原纖維變性從而抑制成纖維細胞生長[30]。多數學者認為冷凍療法較適合于體積小的瘢痕疙瘩。單獨使用冷凍治療瘢痕疙瘩的復發率較高，因此常常聯合其他治療方法。嚴寒春[31]等研究表明，曲安奈德局封加冷凍治療療效優于單純冷凍治療。曹經江[32]等學者研究表明，醋酸曲安奈德及液氮冷凍聯合疤痕軟膏治療瘢痕疙瘩療效顯著。Meymandi[33]等研究發現，冷凍療法和皮質類固醇注射聯合療法比單純進行皮質類固醇注射可以得到更好的治療效果。

4 結語

瘢痕疙瘩不僅影響美觀，而且影響人們的生活質量，給病人帶來較重的精神負擔，是整形外科亟待解決的難題。多數學者認為瘢痕疙瘩的形成與種族、膚色、基因調控及細胞因子表達異常等因素有關［34］，但其具體的形成機制尚不明確，雖然目前瘢痕疙瘩的治療方法有很多，但是其復發率較高，遠期效果不佳。綜合治療是目前治療瘢痕疙瘩的最為有效的方法，療效顯著，值得臨床推廣。根據目前的研究表明，瘢痕疙瘩中存在多分化潛能的間充質樣干細胞，同時干細胞形成的一個獨特微環境再加之張力因素等外界機械因素及上皮-間充質之間的轉換來促進瘢痕疙瘩的生長。在我們的日后臨床工作中，對這些可能機制的研究探索則可能使干細胞成為全新的瘢痕疙瘩潛在治療靶點。期待能有出現更多有效的新型藥物和治療方法，以及不同治療方法的有效聯合，為瘢痕患者帶來福音。