超聲內鏡在中晚期胰腺癌治療中的應用進展

夏傳超 黃浩杰 金震東

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 隨著內鏡技術的發展，EUS已逐漸從簡單的診斷工具進展為介入、微創的治療方法，給晚期胰腺癌的治療帶來了新的方向。本文就當前EUS介入技術在晚期胰腺癌治療中的應用進展做一綜述。

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，大約一半的患者確診時已出現轉移，30%的患者為局部晚期而無法通過手術治愈[1]，支持治療、姑息性放化療、姑息性手術是其重要的治療策略。EUS因提供內鏡直接成像和超聲成像，可以最大限度地接近病灶部位且避免空氣等的干擾，最大程度地減小對周圍器官和組織的損害，提高疾病的診斷性能而廣泛應用于胰腺疾病的診斷中。近年來EUS在從診斷工具轉化為微創干預治療手段方面取得了巨大的技術進步，已經成為重要的胰腺癌治療方式[2]。本文就EUS在中晚期胰腺癌治療中的應用進展進行綜述。

一、EUS引導下消融治療

與經皮穿刺相比，EUS引導下穿刺可以通過實時成像對病變進行精確的定位和測量，更靠近胰腺，從而將對周圍正常組織的損傷降至最低[3]。針對不能手術、高手術風險或拒絕手術的胰腺癌患者，EUS引導下消融治療是一種可靠的治療方式，主要包括乙醇消融、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、混合低溫消融、光動力治療(photodynamic therapy，PDT)和激光消融等[2]。

1．EUS引導下無水乙醇消融：乙醇是一種獲取容易、成本低、效果好的消融劑，注射后會引起蛋白質變性、細胞膜溶解和血管閉塞從而迅速產生凝固性壞死[4]。EUS引導下無水乙醇消融已經廣泛用于治療胰腺假性囊腫、胰腺神經內分泌腫瘤等疾病，但在胰腺癌中的應用還比較少。2017年Facciorusso等[5]的一項研究評估了EUS引導下乙醇消融治療胰腺癌的安全性及有效性。該研究納入123例患者，65例接受EUS引導下無水乙醇消融聯合腹腔神經叢阻滯術(celiac plexus neurolysis，CPN)，58例接受單純CPN。結果顯示，聯合治療組在疼痛緩解方面明顯優于單純治療組，聯合治療組中位疼痛緩解時間為10 d(7～14 d)，而單純治療組為18 d(13～20 d)，總生存期也明顯延長(8.3個月比6.5個月)。

2．EUS引導下RFA：射頻引起的高溫(60～100℃)會導致不可逆的細胞損傷、凋亡和凝固性壞死[6]。此外，研究認為RFA有免疫調節活性，具有抗癌作用[7]。EUS-RFA是一種微創、可行、簡便和安全的消融方式，目前應用最為廣泛[8]，對胰腺癌的治療有效。2016年Song等[9]評估了EUS-RFA用于治療6例不可切除PDAC患者的可行性和安全性，技術成功率為100%，2例患者出現輕度腹痛，無嚴重不良反應。2018年Crinò等[10]、Scopelliti等[11]分別對PDAC患者行EUS-RFA，所有患者均獲得成功，未發生嚴重不良反應。同期Paiella等[12]研究發現，野生型Smad4患者消融后的生存時間明顯高于突變型Smad4患者(22個月比12個月)，提示Smad4野生型患者接受RFA可能獲益更大。Bang等[13]對比了EUS-RFA與EUS引導下CPN在緩解胰腺癌疼痛中的作用，結果表明，EUS-RFA的疼痛緩解效果更好，不良反應更少，患者生活質量更高。

3．EUS引導下混合式低溫消融： 有研究認為，除了RFA產生的熱消融外，冷凍也可以誘導全身炎癥反應和抗腫瘤反應[14]，靈活的混合式雙極低溫探頭可以將射頻與低溫技術相結合從而發揮抗腫瘤作用。Arcidiacono等[15]納入22例局部晚期胰腺癌患者行EUS引導下混合式低溫消融治療，最終技術成功率為72.8%，消融后患者中位生存期為6個月，未發生嚴重不良反應。該研究表明混合式低溫消融是一種有效的胰腺癌治療方式，但仍需要更多數據及更大樣本量來支持。

4．EUS引導下PDT：PDT是一種特異性腫瘤消融治療，將光敏藥物與EUS引導的光照射相結合，從而產生氧自由基導致細胞死亡[16-17]。2015年Choi等[18]首次報道了EUS引導下PDT治療局部晚期胰膽管惡性腫瘤患者的有效性及安全性研究，共納入4例患者(1例胰尾癌，1例膽管癌，2例肝尾狀葉癌)，中位隨訪5個月，4例患者的病情均保持穩定，平均腫瘤壞死面積為4 cm3，未發生治療相關不良反應。Hanada等[19]評估了EUS引導下PDT治療8例不可切除的局部進展期胰腺癌的療效，患者在EUS介入前60～90 min灌注光敏劑維替泊芬(4 mg/kg)，隨后EUS引導下光纖針照射(50 J/cm)，持續333 s，術后CT掃描評估腫瘤病灶大小，并與基線對比。8例患者治療前腫瘤最大徑為(33.3±13.4)mm，術后48 h 5例病灶出現壞死區，腫瘤最大徑為(15.7±5.5)mm，術中及術后1～3 d均未發生不良事件。該研究表明EUS引導下PDT安全可行，但仍需要更多的數據來評估其有效性及安全性。

5．EUS引導下激光消融：僅有1項研究[20]報道了EUS引導下激光消融術治療胰腺癌，該研究納入了9例化療無效的不可切除PDAC患者，最終發現當功率設置為4 W/1 000 J時，消融面積最大，且無不良反應，中位總生存期為7.4個月。

二、EUS引導下腫瘤內注射

EUS引導下腫瘤內細針注射(fine needle injection，FNI)是一種相對較新的靶向治療方法，其目的是在最大限度地減少全身暴露、減小藥物毒性的同時，盡可能地提高腫瘤內藥物濃度[21-22]，可用于手術前干預來縮小腫瘤，或作為伴有梗阻癥狀不可切除腫瘤的姑息治療。目前，EUS-FNI可以進行多種干預治療，包括化療、免疫治療、溶瘤病毒治療和腫瘤內植入等。

1．EUS引導下腫瘤內注射化療：2017年梅奧醫學中心的一項前瞻性研究評估了EUS引導下腫瘤內注射吉西他濱治療胰腺癌患者的療效及安全性。該研究共納入36例(長期隨訪28例)不可切除的胰腺癌患者(Ⅱ期3例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例)，結果表明， 治療后25%的患者部分緩解，57%的患者病情穩定，中位生存期為10.4個月(2.7～68個月)，6、12個月及5年的總生存率分別為78%、44%和3%，有4例(20%)Ⅲ期患者在治療后降期并接受了R0切除，所有患者均未發生不良反應[23]。

2．EUS引導下腫瘤內注射免疫治療：腫瘤內注射免疫療法即將免疫藥物直接注入到腫瘤組織，誘導腫瘤特異性免疫反應，這種免疫反應不僅對局部原發灶有效，對轉移灶也有很好的療效[21]。該療法的首次臨床研究發表于2000年，納入了8例不可切除的胰腺癌患者，行EUS引導下腫瘤內注射混合淋巴細胞治療，最終患者中位總生存期為13.2個月，未發生手術相關的并發癥[24]。有研究對比了術前接受免疫治療與直接手術治療胰腺癌患者的安全性和有效性[25]。9例患者在手術前腫瘤內注射未成熟樹突狀細胞和EUS-OK-432(免疫增強劑)，15例患者直接行手術治療，最終除1例患者出現注射后一過性發熱外，無其他不良反應，兩組患者術后并發癥發生率和總體中位生存期差異無統計學意義，但免疫治療組有2例患者生存時間>5年，無疾病復發。

3．EUS引導下腫瘤內注射溶瘤病毒治療：通過基因工程獲得的減毒溶瘤腺病毒(ONYX-15)可以在惡性細胞中選擇性復制從而導致其裂解和死亡[26]。除ONYX-15外，還有多種溶瘤病毒用于治療晚期胰腺癌，如BC-819(雙鏈DNA質粒)、TNFerade(攜帶人TNF-a基因的腺病毒載體)、HF10(單純皰疹病毒-1型突變產物)等。Hecht等[27]首次報道了溶瘤病毒用于治療胰腺癌的研究，共納入21例局部晚期胰腺癌患者，行EUS引導下腫瘤內注射ONYX-15+吉西他濱治療，中位總生存時間為7.5個月，不良反應輕微。Herman等[28]一項3期多中心臨床研究納入了304例患者，其中187例接受標準治療和TNFerade注射治療(92例患者通過經皮途徑，95例患者經EUS引導)，117例患者只接受標準治療。研究發現標準治療+腫瘤內注射組與單獨標準治療組患者的中位總生存期均為10個月，但前者16.7%發生嚴重不良反應，而后者25.7%發生了嚴重不良反應。HF10對腫瘤細胞有很高的親和力且復制能力強，因而能產生抗腫瘤免疫反應[29]。有研究報道了EUS引導下瘤內注射HF10聯合厄洛替尼和吉西他濱治療10例不可切除的局部晚期胰腺癌的療效，治療后患者中位無進展生存期為6.3個月，總生存期為15.5個月，5例出現Ⅲ度骨髓抑制，2例出現嚴重不良事件(十二指腸穿孔、肝功能異常)，但均認為與HF10無關[30]。Hanna等[31]對9例不可切除的胰腺癌患者行瘤內注射BC-19(雙鏈DNA質粒)，發現在第1次治療4周后，2例患者的腫瘤分期下降并轉化為可切除，3例患者在3個月后部分緩解，僅1例患者發生不良反應。

4．EUS引導下腫瘤內植入治療：Zorde等[32]研究了一種局部延長的siRNA傳遞系統(LODER)，可以釋放針對突變的K-ras的特異性沉默RNA(SiG12D Loder)。據此，Golan等[33]評估了EUS引導下腫瘤內植入微型可生物降解植入物siG12D-Loder聯合化療治療胰腺癌患者的療效及安全性，12例局部晚期胰腺癌患者接受治療后，10例病情穩定，2例部分緩解，中位總生存時間為15.1個月，4例患者出現嚴重不良反應。

三、EUS引導下CPN

80%的胰腺癌患者會出現比較嚴重的腹部和背部疼痛[34]。由于大部分患者診斷時即為晚期，因此特異性緩解疼痛的姑息治療非常重要。CPN是通過在腹腔神經叢、神經節或其周圍注射無水乙醇或苯酚，導致其永久性溶解或破壞而緩解疼痛，不良反應主要包括腹痛、腹瀉和自主神經系統紊亂引起的低血壓。Kanno等[35]的研究對比了EUS引導下CPN與單用止痛藥對胰腺癌患者疼痛的緩解作用，最終兩組患者疼痛VAS評分較基線均顯著降低，但兩組間的評分差異無統計學意義，兩組生活質量VAS評分在所有評價點上差異均無統計學意義。因此認為作為胰腺癌患者止痛的一種選擇，EUS引導下CPN更適合于阿片類藥物療效欠佳或不適合使用阿片類藥物的患者而非常規治療。該方案已經在2021版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)胰腺癌診療指南中被推薦使用[36]。Yoon等[37]對比了EUS引導下CPN與經皮CPN緩解晚期胰腺癌疼痛有效性及安全性。60例患者隨機1∶1分配至2組接受治療，干預3個月后2組患者疼痛評分持續下降，EUS引導下CPN組和經皮CPN組的腹痛評分分別下降0.9和1.7，背痛評分分別下降1.3和2.5，2組差異無統計學意義。3個月患者生存率分別為56.7%、60%，差異也無統計學意義。2組均未發生嚴重不良反應。

四、EUS引導下立體定向放射治療

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)已成為胰腺癌治療的一種新方法，具有較高的腫瘤局部控制率[38]，有助于防止病情延誤。Sanders等[39]對46例晚期胰腺癌患者行EUS引導下SBRT治療，共41例(91%)患者成功完成SBRT，且只有1例患者出現不良反應(輕癥急性胰腺炎)。Figueiredo等[40]對37例患者行EUS引導下SBRT治療，共放置了97個基準點，每個患者的平均基準點為3個，技術成功率為92%(34/37)，3例患者(8%)發生不良反應(發熱、輕度急性肝炎和膽道支架遷移)。

五、EUS引導下放射性粒子植入

EUS引導下在胰腺腫瘤組織附近植入放射性粒子，可以使腫瘤組織暴露在穩定的伽馬射線下，產生局部消融效果。更重要的是，放射性粒子穿透深度不超過1.7 cm，可將輻射暴露和對鄰近器官的傷害降至最低[41]。2005年Sun等[42]首次在豬模型中證明，EUS引導下放射性粒子植入胰腺組織是一種安全可行的近距離放射治療方法。目前應用最多的放射性粒子是碘-125，其半衰期長達59.7 d，適合生長快速的腫瘤，如胰腺癌等。Jin等[43]評估了22例晚期胰腺癌患者接受放射性粒子植入治療的療效，技術成功率為100%，患者中位生存時間為9個月，術后4周內有3例患者部分緩解，10例患者疾病穩定，未發生明顯的不良反應。Sun等[44]對8例局部晚期胰腺癌患者行EUS引導下粒子植入，結果表明該療法可以有效緩解疼痛，4例患者疼痛明顯得到改善，持續時間為3.5個月，中位總生存期達到8.3個月，未發生與手術或治療相關的不良事件。

綜上所述，近年來介入性和治療性EUS技術取得了很大的發展，與傳統外科手術相比，EUS具有微創技術的優勢，風險更低，逐漸成為晚期胰腺癌腫瘤瘤內注射、消融治療等治療方法的首要輔助手段。但EUS引導下腫瘤內注射的很多診療策略還依然處于起步階段，尚未取得最佳診療效果。EUS引導下的消融治療雖然進步很大，但尚未標準化。EUS引導下的立體定向放療和放射性粒子植入是一種簡單、安全和有前景的方法，但還缺乏與常規放療方法的對比研究。對于這些診療技術，迫切需要進行大型前瞻性隨機對照研究，擴大樣本量，并且需要比較不同的治療方法結合化療及放療的成功率、有效性、安全性等。有理由相信，EUS將會給晚期胰腺癌的治療帶來新的曙光。

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