阿帕替尼聯合紫杉醇二線治療Her-2陰性晚期胃癌的效果分析

劉慈 段亞男 候月紅

100036 北京水利醫院1，北京

050000 河北石家莊市人民醫院2，河北石家莊

胃癌是一種起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發病率僅次于肺癌，在我國居第二位，且有較高的死亡率[1]。胃癌好發于＞50 周歲的人群，男性患病率明顯高于女性，患病人群越來越年輕化，嚴重威脅我國人民身體健康和生命安全。胃癌的早期癥狀不典型，與胃炎等良性疾病無明顯差異，胃鏡普查率低，導致胃癌的早期診斷率＜10%，發現時多是中晚期，5年存活率僅為27.4%[2]。

化療是晚期胃癌的主要治療方式。一線治療耐藥后，不可避免地進入二線治療。紫杉醇為標準的二線化療藥物，在一定程度上能延長患者的生存期，但是單一治療易耐藥，遠期療效并不理想。二線抗血管治療聯合化療可進一步延長患者生存期，阿帕替尼作為小分子血管內皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，給胃癌患者帶來新的希望[3]。本研究對阿帕替尼聯合紫杉醇二線治療Her-2陰性晚期胃癌的臨床效果展開探討，現報告如下。

資料與方法

選取2019年3月-2021年7月在石家莊市人民醫院接受治療的Her-2 陰性晚期胃癌患者78 例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，每組39 例。對照組男26 例，女13 例；年齡38～75 歲，平均(63.18±3.26)歲。研究組男24 例，女15 例；年齡40～78 歲，平均(65.27±3.19)歲。兩組患者基本資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批。

納入標準：①經病理學診斷確診，均符合Her-2陰性Ⅳ期患者；②一線氟尿嘧啶類聯合鉑類化療后，出現病情進展者；③患者年齡＞18 歲；④美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分0～1 分者；⑤心、肝、腎功能正常；⑥生存期均＞3 個月；⑦患者自愿參與本研究，家屬知情并簽署同意書。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②合并嘔血、便血者；③預計生存期＜3 個月者；④中途退出本研究者。

方法：對照組給予紫杉醇(生產廠家：亞寶藥業集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20084099)治療，將135～175 mg/m2該藥物溶于生理鹽水或者500～1 000 mL 5%葡萄糖液中，靜脈滴注，3 周為1個化療周期，在化療期前，常規采用地塞米松、苯海拉明預防過敏，每2個化療周期后判定療效。

研究組給予阿帕替尼聯合紫杉醇治療，紫杉醇的用法同對照組，阿帕替尼(生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20140105)，1次/d，500 mg/次，早餐后0.5 h 服用，3 周為1 個化療周期，在化療期前，常規采用地塞米松、苯海拉明預防過敏，每2個化療周期后判定療效。

觀察指標：觀察兩組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、生活質量和不良反應。①DCR 參照實體腫瘤的療效評價標準1.1版(RESIST1.1)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。a.CR：腫瘤基本消失，且維持時間≥1 個月；b.PR：腫瘤目標病灶直徑總和縮小≥30%，并且維持時間≥1 個月；c.SD：腫瘤縮小＜30%或增大＜20%，且維持時間≥1個月；d.PD：腫瘤靶病灶直徑之和增大≥20%或者出現新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②PFS 表示從接受治療開始到任何方面的病情進展，以時間作為計量單位。③生活質量采用ECOG 評分作為評價標準，分別于治療前后進行評價，假如治療后的ECOG 評分比治療前提高≥1分，則表示改善；比治療前減少＜1分，則表示下降；治療后ECOG 評分變化在提高1 分和減少1分之間，則表示穩定。④不良反應：參照常見不良事件評價標準進行分度，一般分為0～Ⅳ度。

統計學方法：數據應用SPSS 20.0 軟件分析；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者ORR、DCR 比較：兩組患者的ORR、DCR比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者ORR、DCR比較[n(%)]

兩組患者中位PFS 比較：研究組PFS(4.43±0.47)個月，對照組(3.36±0.35)個月，差異有統計學意義(t=11.403，P＜0.05)。

兩組患者生活質量評分變化比較：兩組患者的生活質量評分變化比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者生活質量評分變化比較[n(%)]

兩組患者不良反應發生情況比較：兩組患者的不良反應以白細胞減少、血小板減少、肝功能異常、高血壓、乏力、惡心嘔吐等較為常見，均集中于Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度非常少見，研究組高血壓發生率與對照組比較，差異有統計學意義(χ2=7.341，P＜0.05)，這些不良反應經過對癥治療后，均可改善或者消失，未出現因不良反應而停止治療或死亡的病例。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較

討 論

臨床上，化療是治療胃癌晚期的一種重要方法，其中一線治療進展后，二線紫杉醇是一種標準的化療方式。但二線化療在3 個月后患者將再次面臨進展。因此，尋求一種提高化療效果、延長患者無進展生存期的治療方式，成為臨床工作者研究的重點和難點。隨著檢測技術的進步以及腫瘤生物學的深入研究，抗腫瘤血管生成靶向藥物治療晚期胃癌中有新的突破[4-5]。基于全球性Ⅲ期跨中心隨機雙盲試驗(REGARD)和全球性的Ⅲ期、多中心、隨機性雙盲試驗(RAINBOW)研究發現，血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)聯合紫杉醇治療晚期胃癌的效果明顯優于單一紫杉醇治療，其于2015年進入美國胃癌NCCN 晚期二線治療[6]。這就充分說明抗VEGFR-2治療晚期胃癌具有有效性及可行性。

血管是為腫瘤生長提供營養的重要途徑，也是腫瘤轉移的通道，通過阻斷血管就能達到殺死腫瘤的目的。抗血管生成靶向藥物是通過與VEGFR 結合阻斷血管生成，來抑制腫瘤細胞的增殖和轉移[7]。阿帕替尼是常見的抗血管生成藥物，在晚期胃癌的治療中發揮著重要的作用。該藥物也是我國自主研發的一種小分子VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制劑，主要機制是競爭性地與VEGFR-2受體胞內段酪氨酸激酶ATP結合，抑制其活性，從而阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤血管生成，達到抗腫瘤的目的[8]。

在本文研究中，通過阿帕替尼聯合紫杉醇二線治療Her-2陰性晚期胃癌患者，同時與單一的紫杉醇治療效果相比，研究組患者ORR、DCR 均高于對照組，但差異無統計學意義(P＞0.05)，同時兩組的生活質量穩定率相比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，提示聯合治療組并未降低生活質量。但研究組中位PFS長于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，在不良反應方面，兩組只有在高血壓發生率方面有差異(P＜0.05)；在其他不良反應方面，差異并不明顯，說明兩藥聯合治療可延長患者的無進展生存期，且患者不良反應耐受性好，安全性高。

綜上所述，采用阿帕替尼聯合紫杉醇二線治療Her-2 陰性晚期胃癌，能延長患者無進展生存期，且不良反應大多可耐受，可為患者的下一步治療贏得時間。