胰腺星狀細(xì)胞與胰腺癌前病變的關(guān)系及干預(yù)設(shè)想

夏時海

武警特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科(消化疾病研究所)，天津市肝臟胰腺纖維化與分子診療重點實驗室，天津 300162

【提要】 胰腺星狀細(xì)胞(PSC)激活在正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，這是由PSC的生物學(xué)特性和功能異質(zhì)性決定的。PSC通過分泌、自噬、能量代謝和微環(huán)境失衡等機(jī)制影響胰腺炎癥和胰腺癌前病變，而抑制PSC激活、促進(jìn)活化PSC狀態(tài)改變及誘導(dǎo)PSC凋亡等可能是阻止胰腺炎癥向胰腺癌前病變演化和進(jìn)展的重要干預(yù)措施。

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)實體腫瘤，其病死率在各種腫瘤性疾病中排第4位，預(yù)計到2030年將成為第二大癌癥[1]。胰腺癌患者總體5年生存率僅為8.2%，死亡率幾乎與發(fā)病率相當(dāng)[2]。筆者所在課題組近年研究[3-4]發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)激活在正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌演進(jìn)過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，抑制PSC激活可能是阻止胰腺癌前病變發(fā)生和發(fā)展的重要途徑。

一、PSC的生物學(xué)特性

1982年Watari等[5]首次報道了在小鼠的胰腺中發(fā)現(xiàn)了具有儲存維生素A能力的細(xì)胞。Apte等[6]從大鼠胰腺組織中成功分離并培養(yǎng)出形態(tài)呈星形的細(xì)胞，該細(xì)胞分布在胰腺腺泡周圍，占所有胰腺細(xì)胞的4%～7%。研究發(fā)現(xiàn)它們與肝星狀細(xì)胞有相似的特性。1998年德國學(xué)者Bachem等[7]又成功地從人和大鼠的胰腺基質(zhì)中分離出這種細(xì)胞，并命名為PSC。PSC在正常的胰腺組織中呈靜止?fàn)顟B(tài)(quiescent PSC,qPSC)，其主要位于腺泡細(xì)胞基底外側(cè)以及一些小胰管和血管周圍[8]。Riopel等[9]研究發(fā)現(xiàn)qPSC通過保持腺泡細(xì)胞基底膜的完整性對胰腺功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。整合素β1是連接腺泡細(xì)胞基底膜蛋白的主要受體之一，整合素β1缺失的小鼠胰腺中纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、層黏連蛋白γ1和Ⅰ型膠原α2 mRNA表達(dá)明顯降低，基底膜發(fā)生降解；PSC中整合素β1缺失會導(dǎo)致腺泡細(xì)胞中的酶原含量降低，導(dǎo)致腺泡功能喪失，可見qPSC對維持胰腺正常生理結(jié)構(gòu)和外分泌功能均發(fā)揮重要的作用。

PSC激活是胰腺纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在病理因素(急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤和自身免疫性胰腺炎等)刺激下，PSC成為活化狀態(tài)(activated PSC,aPSC)，aPSC增殖活躍、趨化、集聚，合成和分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)，使ECM生成增多，降解減少，兩者失去平衡，致使過多的ECM沉積，從而導(dǎo)致胰腺纖維化的發(fā)生[10]。大量研究證實，PSC的激活主要受細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)和乙醇及其代謝產(chǎn)物的影響[11]。當(dāng)胰腺損傷時，巨噬細(xì)胞、腺泡細(xì)胞以及血小板均被激活，可分泌細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)；aPSC也可通過自體分泌的方式釋放細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)[12-13]。由此可見，當(dāng)外源性刺激因子激活PSC后，其自體分泌作用將形成惡性循環(huán)，從而加快胰腺纖維化的進(jìn)程。PSC激活所致的胰腺慢性纖維化是慢性胰腺炎和胰腺癌共同的病理進(jìn)程，aPSC有望成為胰腺癌前病變和胰腺癌治療的一個新靶標(biāo)[14]。

目前認(rèn)為aPSC有3種去向，即轉(zhuǎn)化為靜止?fàn)顟B(tài)、凋亡和衰老。McCarroll等[15]報道，維生素A或其代謝產(chǎn)物全反式維甲酸可促進(jìn)aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC。維生素A或全反式維甲酸可以通過Wnt-β-catenin信號通路誘導(dǎo)PSC由活化狀態(tài)恢復(fù)至靜息狀態(tài)，并可抑制PSC增殖，減少胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[16]。研究發(fā)現(xiàn)PSC可以通過CD95或CD95配體、腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)凋亡配體、外周苯二氮卓類受體或配體、整合素、p75或神經(jīng)生長因子等途徑和機(jī)制誘導(dǎo)PSC發(fā)生凋亡[17]。PSC發(fā)生凋亡可以延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化的進(jìn)展，將為胰腺癌前病變和胰腺癌提供新的治療途徑。Fitzner等[18]研究發(fā)現(xiàn)，將PSC暴露于應(yīng)激因子中長期培養(yǎng)，可誘發(fā)PSC衰老。衰老的PSC高表達(dá)Cdkn1a/p21、mdm2和IL-6，低表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)。PSC的衰老由多個獨立的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)，在慢性胰腺炎中，細(xì)胞衰老作為一種新的機(jī)制參與終止PSC活化。最新研究發(fā)現(xiàn)，Cdkn1a通路可能有助于維持典型PSC衰老的基因表達(dá)譜[19]。

二、PSC的功能異質(zhì)性

PSC激活后可轉(zhuǎn)化為類似于肌成纖維細(xì)胞的激活態(tài)表型，增殖并主動遷移，分泌大量ECM，并作為胰腺疾病微環(huán)境的重要組分參與調(diào)控胰腺炎和胰腺癌的病程進(jìn)展。PSC通過釋放多種細(xì)胞因子及外泌體等直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲，并作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，還能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,參與腫瘤免疫耐受,同時促進(jìn)腫瘤間質(zhì)成分增生、腫瘤耐藥等，這些都是PSC功能異質(zhì)性的表現(xiàn)[10-19]。Strobel等[20]發(fā)現(xiàn)從正常胰腺、胰腺癌和PDAC中分離的PSC來源于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stell cells, MSCs)，由中胚層起源進(jìn)化而來。Scarlett等[21]發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎和PDAC中一定比例的PSC來源于骨髓。另外一項涉及二丁基氯化物引發(fā)胰腺癌的研究[22]也表明了骨髓可能是PSC另一種潛在來源。還有研究[23]報道，趨化因子受體CCR2+單核細(xì)胞可通過核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)或CCR2途徑遷移至胰腺并分化成PSC。以上這些研究均闡明了骨髓作為PSC來源的可能性。可見，PSC之所以具有異質(zhì)性功能，可能是因為其一部分亞群細(xì)胞來源于骨髓造血細(xì)胞，而另一部分則來源于中胚層細(xì)胞。目前PSC的功能已不僅局限于間充質(zhì)效應(yīng)，PSC還可能作為一種不亞于胚胎干細(xì)胞的多向分化潛能的成人干細(xì)胞，通過分化成上皮細(xì)胞譜系從而協(xié)助受損組織再生[24]。

PSC細(xì)胞表面標(biāo)志物的不同也顯示其異質(zhì)性，即不同的細(xì)胞亞群在正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌演化過程中發(fā)揮著不同的生物學(xué)功能。Mizutani等[25]發(fā)現(xiàn)了PSC表達(dá)的糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白Meflin是抑制PDAC進(jìn)展的PSC的標(biāo)志物。Meflin缺乏或低表達(dá)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,而在PSC中過表達(dá)Meflin則會抑制腫瘤的生長。胰腺腫瘤來源的IL-17b攜帶細(xì)胞外囊泡激活間質(zhì)中的PSC并誘導(dǎo)IL-17b表達(dá)，PSC增加氧化磷酸化，同時減少線粒體周轉(zhuǎn)；在體內(nèi)共注射異種移植小鼠模型中，PSCs中IL-17b受體過表達(dá)加速腫瘤生長[26]。上述標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)證明了PSC有著不同的細(xì)胞亞群，并具備著不同的生物學(xué)功能，這些生物學(xué)標(biāo)志物未來可作為診斷和治療胰腺癌新的靶點。

Tjomsland等[27]從不同PDAC患者中分離出不同的PSC群體，進(jìn)而研究PSC條件培養(yǎng)基對胰腺癌細(xì)胞的影響。發(fā)現(xiàn)不同的PSC群體在分泌肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)的能力方面表現(xiàn)出廣泛的變異。而相對于低水平分泌HGF的PSC，高水平分泌HGF的PSC對胰腺癌細(xì)胞的生存和增殖的促進(jìn)作用更強(qiáng)。因此，HGF介導(dǎo)的腫瘤-基質(zhì)相互作用可能是PSC產(chǎn)生功能異質(zhì)性的成因。同時，?hlund等[28]揭示了PSC的另一個有意義的亞群，在胰腺癌細(xì)胞-PSC共培養(yǎng)的2D和3D模型中，距離腫瘤細(xì)胞較遠(yuǎn)的PSC亞群分泌更少的α-SMA，但分泌更多的IL-6和其他炎癥相關(guān)遞質(zhì)，證明了包括PSC在內(nèi)的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblast,CAF)具有功能異質(zhì)性。總的來說，PSC可以與胰腺實質(zhì)細(xì)胞相互作用，并根據(jù)所處細(xì)胞微壞境的不同而具有功能學(xué)上的差異；對PSC在不同疾病背景下異質(zhì)性表現(xiàn)的進(jìn)一步研究有助于闡明胰腺實質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞相互作用的具體機(jī)制，同時可以引導(dǎo)胰腺疾病精準(zhǔn)化治療的方向。

三、PSC與胰腺癌前病變的關(guān)系

2019年《世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類》(第5版)[29-30]將胰腺腫瘤分為良性上皮性腫瘤及癌前病變、惡性上皮性腫瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中PDAC主要的癌前病變包括胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasia,IPMN)和胰腺黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasia,MCN)。該分類將原有的3級PanIN重新劃分為2級，即低級別PanIN(原1級、2級)和高級別PanIN(原3級)，后者是PDAC的主要癌前病變。該分類對IPMN強(qiáng)調(diào)以下幾個特征：(1)必須是肉眼可見的病變，且直徑>0.5 cm。當(dāng)胰管上皮呈乳頭狀增生，但病變?nèi)庋鄄豢梢姡抑睆?0.5 cm時，則需診斷為PanIN；(2)分為IPMN伴低級別異型增生和IPMN伴高級別異型增生兩類；(3)以往認(rèn)為IPMN包括胃型、腸型、嗜酸細(xì)胞型和胰膽管型4種形態(tài)學(xué)亞型，而新分類將嗜酸細(xì)胞型獨立命名為導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細(xì)胞乳頭狀腫瘤，相當(dāng)于原位癌；同時當(dāng)腫瘤伴有浸潤性癌成分時，將其稱為導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細(xì)胞乳頭狀腫瘤伴相關(guān)浸潤性癌。

大量研究表明，正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌演化過程是多因素、多步驟發(fā)展的結(jié)果。在這個過程中多種基因突變發(fā)揮重要的作用，例如KRAS癌基因突變激活(見于約90%患者)；抑癌基因CDKN2A、TP53、SMAD4和BRCA29失活；Hedgehog信號通路失調(diào)，尤其是與KRAS突變聯(lián)合出現(xiàn)；p16功能喪失，導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期調(diào)節(jié)障礙；胰腺上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Notch2表達(dá)；廣泛染色體丟失和基因擴(kuò)增；端粒縮短等[31-32]。研究證明，PSC在以上事件中均發(fā)揮著重要作用，這是PSC的生物學(xué)特性和異質(zhì)性決定的，PSC通過分泌、自噬、能量代謝和微環(huán)境失衡等機(jī)制，和微環(huán)境中的其他細(xì)胞如外分泌腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和各種基質(zhì)細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等在炎癥遞質(zhì)的介導(dǎo)下相互協(xié)作，參與胰腺炎癥和胰腺癌前病變，甚至導(dǎo)致胰腺癌前病變發(fā)展為胰腺癌[33]。

2016年南京醫(yī)科大學(xué)陸子鵬[34]的研究結(jié)果顯示，胰腺癌前病變PanINs患者病灶中存在顯著的纖維結(jié)締組織反應(yīng)和PSC激活，且與胰腺上皮內(nèi)瘤變的級別呈正相關(guān)。病變的胰腺上皮細(xì)胞可能通過TGF-β、PDGF和Hedgehog通路促進(jìn)PSC激活。筆者推測激活的PSC衍生大量的外泌體，包括細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)，與胰腺微環(huán)境相互協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)胰腺癌前病變向胰腺癌發(fā)生和進(jìn)展。外泌體是由aPSC分泌的一種具有生物活性的囊泡，存在于血液、組織液以及尿液等體液中，介導(dǎo)細(xì)胞之間的物質(zhì)交換、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和信息交流，從而發(fā)揮生物學(xué)作用[35-37]。同時，外泌體影響腫瘤細(xì)胞的新陳代謝。基質(zhì)中的PSC可促進(jìn)胰腺上皮癌細(xì)胞的生長代謝，而胰腺上皮癌細(xì)胞亦可促進(jìn)基質(zhì)PSC的生長。qPSC和aPSC有明顯的代謝差異，進(jìn)而以滿足生物能量以及代謝合成的要求。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與PSC細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變過程，未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)在PSC線粒體應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮主要的穩(wěn)態(tài)作用。代謝應(yīng)激誘導(dǎo)的PSC重編程參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的相鄰細(xì)胞。而在營養(yǎng)限制的條件下，PSC誘導(dǎo)的PDAC代謝變化也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；PSC可以通過自噬分解代謝途徑分泌的特異性丙氨酸來維持腫瘤細(xì)胞的能量代謝[38]。說明PSC分泌的外泌體可通過新陳代謝及能量代謝影響正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌過程的變化或進(jìn)展。

四、干預(yù) PSC與胰腺癌前病變關(guān)系的設(shè)想

PSC的激活在正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌演化過程中很可能起到啟動、關(guān)鍵和核心作用，因此干預(yù)PSC激活應(yīng)該是臨床上阻止胰腺炎癥向胰腺癌前病變發(fā)生和進(jìn)展非常重要的環(huán)節(jié)或靶點。筆者提出了旨在干預(yù)PSC激活的一些設(shè)想，認(rèn)為中醫(yī)中藥包括中藥單體有巨大的潛力。

首要環(huán)節(jié)是抑制PSC激活。研究顯示維生素 E、表兒茶素沒食子酸-3-沒食子、鞣花酸、異澤蘭黃素和中草藥丹參等主要通過抗氧化的作用抑制PSC的激活；維生素D、干擾素、姜黃素、PPAR-γ配體曲格列酮、1型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngⅡ和IL-17抗體等主要通過抗炎、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)的作用抑制PSC的激活。最新研究表明，葛根素顯著抑制PSCs MAPK家族蛋白包括JNK1/2、ERK1/2和p38 MAPK的磷酸化，無論是否受血小板激活因子刺激，均呈劑量依賴性，從而抑制PSC活化，表明葛根素可能是一種潛在的治療CP的候選藥物，而MAPK通路可能是其重要的靶點[39]。

Matsumoto等[40]研究報道了氯喹對PSC激活的抑制作用，其團(tuán)隊利用納米顆粒靶向PSC的預(yù)處理方法，以聚乳酸-羥基乙酸納米粒子為載體，分別負(fù)載吲哚菁綠(ICG)和氯喹，在原位異種移植小鼠模型中進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，納米ICG選擇性積累在胰腺腫瘤中，給藥后持續(xù)7 d以上。此外，納米ICG在腹膜轉(zhuǎn)移區(qū)積累，但在肝臟、腎臟和正常胰腺組織中不積累。納米氯喹降低了低氯喹劑量激活的PSC密度，與吉西他濱聯(lián)合使用顯著抑制了腫瘤進(jìn)展，有效降低了PDAC腫瘤細(xì)胞的增殖活性，可能是一種有前景的新型預(yù)處理策略。Cui等[41]研究顯示中藥柴胡桂枝甘江湯可減輕CP大鼠胰腺損傷，減少膠原沉積，抑制胰腺PSC活化，認(rèn)為柴胡桂枝甘江湯可能通過JNK/mTOR信號通路抑制PSC自噬，從而抑制胰腺纖維化和PSC活化。筆者所在研究團(tuán)隊證實，中藥成分氧化苦參堿可抑制PSC從靜止向激活的轉(zhuǎn)化，通過減少胰腺組織內(nèi)膠原的生成及α-SMA的表達(dá)抑制胰腺纖維化的發(fā)展[42-43]。在脂多糖誘導(dǎo)的胰腺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，氧化苦參堿可明顯抑制TLR4、MyD88或NF-kB p65通路和炎癥因子IL-1β的表達(dá)，通過促進(jìn)大鼠PSC的Gli2表達(dá)而發(fā)揮抗胰腺纖維化作用；氧化苦參堿通過TLR4/NF-κB 信號通路調(diào)節(jié)炎癥模型中miR-211-5p 的表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)[44-47]。

第二個環(huán)節(jié)是讓aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC。qPSC富含維生素A脂滴，aPSC中脂滴消失，因此補(bǔ)充維生素A及其代謝物維甲酸能否使aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC日漸引起人們的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)維甲酸能使小鼠胰腺炎中aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC，且改變細(xì)胞骨架蛋白和細(xì)胞因子等影響PSC增殖、形態(tài)變化和遷移[48]，其作用機(jī)制可能為抑制MPAK途徑調(diào)節(jié)的PSC激活進(jìn)程使其轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)[49]。同時研究還發(fā)現(xiàn)，維甲酸能使胰腺癌周圍的癌細(xì)胞凋亡[50]，這可能為胰腺癌的治療提供新的思路。IL-6與多種腫瘤細(xì)胞的致瘤作用、細(xì)胞增殖、遷移和藥物耐受相關(guān)，CAF分泌大量的IL-6參與腫瘤上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。維甲酸可通過抑制CAF分泌IL-6來抑制癌細(xì)胞遷移和上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步提示維甲酸可能成為臨床治療胰腺癌的新藥。吉林大學(xué)孫麗等[51]通過對永生化人PSC系(HP-1細(xì)胞)和PSC生物學(xué)性狀及蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)HP-1細(xì)胞具有激活PSC的特征性標(biāo)志物，可應(yīng)用于PSC介導(dǎo)胰腺纖維化發(fā)生的研究中。研究者進(jìn)一步通過建立乙醇誘導(dǎo)HP-1細(xì)胞體外模型，證明全反式維甲酸可促進(jìn)人aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC，通過下調(diào)TGF-β1-Smad 2或TGF-β1-Smad 3信號通路，抑制PSC介導(dǎo)的膠原合成和促進(jìn)其降解。

第三個環(huán)節(jié)是促進(jìn)aPSC凋亡。Ji等[52]研究發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎患者miR-15和miR-16顯著下降，組蛋白脫乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)通過調(diào)控miR-15和miR-16的靶基因Bcl-2和Smad5水平，促進(jìn)PSC凋亡和抑制纖維生成。Qin等[53]將骨髓MSCs轉(zhuǎn)染NF-κBα基因突變體形成IkBαM-MSCs后注射到CP小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)aPSC凋亡，Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和纖維黏連蛋白表達(dá)降低。此外，由胰腺腺泡細(xì)胞分泌的胰腺再生蛋白(pancreas regeneration protein, reg)近年逐漸受到關(guān)注。Li等[54]報道reg在促胰島β細(xì)胞再生的同時，抑制了PSC的活性，使PSC增殖和遷移等生物學(xué)行為受限，從而使病變局部PSC的數(shù)目減少，且reg可降低基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)和TIMP-2的合成和分泌，促進(jìn)ECM的降解，在胰腺修復(fù)再生過程中發(fā)揮作用，提示胰腺損傷時，腺泡細(xì)胞大量分泌reg可能是一種自我保護(hù)機(jī)制。Estaras等[55]研究松果體的產(chǎn)物褪黑激素對缺氧條件下PSC的作用及可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)褪黑激素能誘導(dǎo)PSC活力下降，降低細(xì)胞周期素A和D的表達(dá)。在褪黑激素處理的細(xì)胞中α-SMA含量及TIMP 2、TIMP 3、TIMP 9、TIMP 13的表達(dá)下降，提示褪黑素通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)PSC凋亡來減少缺氧條件下PSC的增殖，褪黑素可能成為一種治療胰腺纖維化的潛在藥物。

綜上所述，PSC激活在正常胰腺-胰腺炎癥-胰腺癌前病變-胰腺癌演化過程中發(fā)揮重要作用，尤其是胰腺炎癥向胰腺癌前病變演進(jìn)過程中可能發(fā)揮著核心作用，這是由PSC的生物學(xué)特性和異質(zhì)性決定的。PSC通過分泌、自噬、能量代謝和微環(huán)境失衡等機(jī)制影響胰腺炎癥和胰腺癌前病變，而抑制PSC激活，促進(jìn)aPSC轉(zhuǎn)變?yōu)閝PSC和誘導(dǎo)aPSC凋亡等可能是阻止胰腺炎癥向胰腺癌前病變演進(jìn)和胰腺癌前病變向胰腺癌進(jìn)展的重要干預(yù)措施。但PSC激活和衍生本身就是一個復(fù)雜的過程，胰腺癌也是多因素、多步驟進(jìn)展的結(jié)果，其具體機(jī)制尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步深入研究，任重道遠(yuǎn)。

利益沖突作者聲明無利益沖突