斑禿和失眠關系的研究進展

杜軍興

（河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

斑禿是一種臨床常見的突然發(fā)生的局限性、炎癥性、非瘢痕性斑狀脫發(fā)，一般無自覺癥狀，?？勺园l(fā)緩解、復發(fā)或加重。脫發(fā)區(qū)的皮膚一般較為正常，常呈圓形或橢圓形，邊界清楚；脫發(fā)區(qū)邊緣處的頭發(fā)下段逐漸變細，毛球顯著萎縮，易被拔出；脫發(fā)范圍可逐漸擴大或增多，部分患者的頭發(fā)可以出現(xiàn)完全脫落而形成全禿，還有極少部分患者的全身毛發(fā)全部脫落而形成普禿。目前現(xiàn)代醫(yī)學對本病的病因以及發(fā)病機制尚不十分明了，研究多認為可能與遺傳因素、精神因素以及自身免疫因素等都有一定的關系，是多因素綜合作用而致病。斑禿的發(fā)病在性別上無明顯差異，在發(fā)病群體上則多集中于兒童以及青壯年。國外研究顯示斑禿的終生累積發(fā)病率為2.1%［1］。

睡眠是一種自發(fā)、可逆和周期性出現(xiàn)的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機體對外界刺激的反應性降低和意識的暫時中斷，其情況的好壞與機體健康密切相關。當睡眠良好時，機體各系統(tǒng)可以得到充分休整，但當睡眠障礙時，則往往會打破機體的穩(wěn)態(tài)，進而引起機體各系統(tǒng)功能的紊亂，最終導致疾病的產生。睡眠障礙是指睡眠過程中出現(xiàn)的各種功能障礙，廣義上的睡眠障礙包括失眠癥、嗜睡癥及睡行癥等，狹義上的睡眠障礙僅指失眠癥。失眠癥又被稱為入睡和維持睡眠障礙（DIMS），是最常見、影響最大和被研究最多的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為：① 睡眠過程的障礙，如入睡困難、睡眠深度或頻度過短、睡眠時間減少等；② 日間認知功能障礙，如記憶力、注意力的下降等；③ 大腦邊緣系統(tǒng)及其周圍的自主神經(jīng)功能紊亂，如心悸、腹瀉、腰痛等。

相關研究顯示，多數(shù)脫發(fā)性疾病的患者存在嚴重的睡眠問題［2］，故經(jīng)查閱文獻后對近些年來有關斑禿與失眠情況關系的研究做系統(tǒng)整理并概述如下。

1 斑禿與失眠相關性分析

二者的相關性研究常用工具包括匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、失眠嚴重指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI）等，該類量表一般通過采用睡眠質量調查問卷的方式進行。房秀萍等［3］對 136 例斑禿患者的睡眠質量進行了評定，結果顯示斑禿患者在PSQI量表所包含的主觀睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙及日間功能障礙4條成份的計分分別為（1.28±0.72）分、（0.87±0.72）分、（1.08±0.72）分、（0.83±0.73）分和睡眠質量總分（5.44±3.07）均高于對照組，斑禿患者PSQI評分≥8分者占25.7%，高于對照組（15.4%），差異明顯，進而認為斑禿患者確實存在睡眠問題。彭達意［2］通過研究則得出斑禿者受睡眠質量的困擾，改善睡眠質量對控制脫發(fā)有重要作用的結論。王端等［4］的研究也顯示斑禿受到睡眠質量的影響。劉奇方等［5］的研究則認為斑禿病程長、持續(xù)時間久，給患者造成的過大的心理壓力以及工作和生活上的困擾導致了患者睡眠障礙的出現(xiàn)。

上述研究表明斑禿和失眠之間關系密切，失眠有可能是斑禿發(fā)病的獨立危險因素之一，同時，斑禿的長期出現(xiàn)和反復發(fā)作也加重了失眠，使二者陷入互為因果的惡性循環(huán)當中。因此，積極改善失眠狀況對于防控斑禿意義重大。

2 影響斑禿患者失眠的因素

斑禿的發(fā)病雖然并不累及機體重要器官，造成機體重大損傷，但卻有礙美觀，并且頭發(fā)的掉落也使人看上去較為顯老，對個人形象無疑會帶來傷害。面對斑禿，患者往往會產生巨大的心理負擔和精神壓力，從而過度擔憂和關注自身的病情，在心理上極易形成負性情緒，并大大削弱斑禿患者的自信心，嚴重影響患者的生活質量。

既往研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者存在焦慮、強迫、抑郁的負性情緒，且與正常人群相比，睡眠質量更差、睡眠紊亂更多［6］。有研究顯示睡眠問題與焦慮之間存在正相關［4］，與強迫呈中度正相關、與抑郁呈高度正相關［7］。Pearson積矩相關分析則提示睡眠與情緒之間可以相互影響，或者脫發(fā)患者體內存在某種因素導致了患者在睡眠和情緒上出現(xiàn)了改變［4］。由上可知，焦慮、強迫、抑郁等負性情緒與失眠在斑禿患者身上常常同時存在且密切相關，而前者也可成為斑禿患者失眠出現(xiàn)的誘因，同時失眠因素也會反向加重負性情緒。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，睡眠質量與情緒因素都存在一個由量變到質變的發(fā)展過程，兩者的輕重與脫發(fā)的輕重有極大的相關性［2］。因此，兩者的相互作用也就相應增加了斑禿治療的困難。這也提示我們，在對斑禿患者的皮損及失眠情況積極進行治療時，也應同時兼顧對患者負性情緒的治療。

3 失眠在斑禿發(fā)病中的作用

失眠可以影響部分細胞因子和神經(jīng)遞質的新陳代謝，進而影響機體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)［8］，并最終對機體的免疫功能產生不良影響［9］，而現(xiàn)有研究也表明斑禿是一種自身免疫相關性皮膚病，免疫系統(tǒng)的失衡導致了毛囊免疫赦免被破壞而發(fā)?。?0］。在失眠誘發(fā)斑禿產生的過程中部分細胞因子和神經(jīng)遞質成為連接失眠和斑禿間關系的橋梁性因素，發(fā)揮重要作用。

3.1 白介素-1（IL-1） 主要由單核-巨噬細胞產生，具有廣泛的生物學活性，在細胞因子網(wǎng)絡中處于關鍵地位，為神經(jīng)-內分泌-免疫三大系統(tǒng)共同的信號通路。IL-1是最早發(fā)現(xiàn)的能夠促進睡眠的細胞因子，研究表明，IL-1α和IL-1β可以通過增加快速眼動睡眠節(jié)律以及慢波睡眠來促進睡眠［11］，同時發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪時，血漿中IL-1β含量會反饋性升高［12］，且IL-1β水平與失眠的嚴重程度成正相關［13］。既往研究也發(fā)現(xiàn)IL-1α是毛囊中的直接生長抑制劑［14］，而IL-1βC-511tSNP 的等位基因 C與斑禿的嚴重程度相關［15］，IL-1α 和 IL-1β 在毛發(fā)退行期開始顯著增加，到休止期則達到高峰［3］。

3.2 白介素6（IL-6） 由纖維母細胞、T細胞、單核-巨噬細胞等產生，是一種多效性細胞因子。IL-6可參與睡眠調節(jié)，原發(fā)性失眠患者，睡眠時間越短、深度越淺，血清中IL-6水平越高［16］。有研究顯示，IL-6在毛發(fā)從生長期移行至退行期時可發(fā)揮作用［17］，許潔等［18］的研究也表明斑禿患者體內確實存在IL-6 表達的顯著升高。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者Th17細胞和Treg細胞存在表達異常，提示Th17/Treg細胞失衡及相關細胞因子均參與斑禿的發(fā)生［19］。IL-6 是 Th17 細胞分化過程中的重要相關細胞因子，可拮抗 Treg細胞分化，誘導初始T細胞向Th17細胞分化，增強免疫應答強度，促進炎癥反應。

3.3 腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 主要由單核細胞-巨噬細胞產生，在免疫應答當中具有多種調節(jié)功能，參與全身的炎癥反應。TNF-a被認為是參與睡眠調控的重要細胞因子。在對睡眠剝奪動物的研究中發(fā)現(xiàn)，其腦干、下丘腦內的TNF-α表達水平可呈顯著升高［20］，且外源性注射TNF-α可增多實驗動物的非快速動眼睡眠時間［16］。相關研究也顯示慢性失眠患者白天的血清TNF-α水平升高，且與前一晚睡眠質量成負相關，當患者睡眠質量改善后，血清TNF-α水平則顯著下降［13］。既往大量研究均表明斑禿患者體內存在TNF-α表達的顯著升高，而有研究也發(fā)現(xiàn)雖然生理水平的TNF-α對毛發(fā)的生長具有保護作用，但是超生理劑量則可使毛囊周圍出現(xiàn)病理性改變，進而造成脫發(fā)［17］。

3.4 P物質 是一種廣泛存在于細神經(jīng)纖維內的肽類神經(jīng)遞質，當受刺激被釋放后，可引起相應神經(jīng)支配區(qū)血管擴張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源性炎癥反應。近年來，有研究表明其參與了睡眠—覺醒的調節(jié)，尤其是在促進覺醒方面具有重要作用［20］。解堯等［21］的實驗也顯示失眠患者體內的P物質要較睡眠正常的健康人多。相關研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者的毛囊是由具有P物質免疫活性的神經(jīng)纖維支配的，當人體P物質增多時，P物質會使局部頭皮毛細血管舒張，促使炎癥細胞在毛囊處聚集，從而誘發(fā)毛發(fā)脫落［22］，且斑禿患者血中P物質的升高與疾病嚴重性呈正相關性［23］。

由上可知，失眠導致上述細胞因子和神經(jīng)遞質在體內表達水平的改變，繼而誘發(fā)斑禿的產生，其機制應與失眠后引起神經(jīng)—內分泌—免疫網(wǎng)絡失衡，或者對應激的刺激閾值降低，更易激惹，進而造成毛囊局部出現(xiàn)免疫反應、毛囊免疫赦免被破壞有關。

4 治療建議

目前臨床上對于斑禿伴有失眠的患者，在治療上多為在以治療斑禿的藥物如甘草酸制劑、糖皮質激素以及米諾地爾酊等口服和/或外用為基礎的各種療法之上再聯(lián)合鎮(zhèn)靜安眠藥，但能夠兼顧二者治療的方法現(xiàn)在鮮有報道，不過部分學者的研究成果為我們在今后的治療上帶來有益啟示。

張小敏等［24］的研究顯示斑禿患者的病情越重，病程越長，則患者血清25-羥維生素D的水平越低，進而認為補充維生素D有益于斑禿的康復。高靜等［25］則通過研究25-羥維生素D3水平和慢性失眠癥的關系后發(fā)現(xiàn)二者呈負相關性。維生素D是一種類固醇激素，除了參與骨質代謝外，目前推測維生素D缺乏易導致Thl/Th2免疫失衡，進而引起脫發(fā)［26］。維生素D在體內需要與維生素 D 受體（VDR）特異性結合后才能發(fā)揮作用，而現(xiàn)有研究表明VDR可在大腦中的不同區(qū)域內表達，能夠調節(jié)睡眠［27］。因此，對于斑禿伴有失眠的患者應考慮進行血清25-羥維生素D3測定，當數(shù)值低下時則應給予補充維生素D治療。

左英奇等［28］通過運用音樂療法來治療斑禿，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)音樂治療可明顯緩解斑禿患者存在的抑郁情緒，縮短起效時間并提高療效。李崖雪等［29］將“傍刺阿是穴”結合音樂療法用于失眠的治療，結果顯示可顯著改善患者日間功能和睡眠質量，同時還能良性調節(jié)患者體內相關的神經(jīng)遞質和細胞因子。音樂療法是通過生理和心理兩個方面來治療疾病。研究認為，當人處在優(yōu)美悅耳的音樂環(huán)境當中，一方面可以改善人體神經(jīng)及內分泌系統(tǒng)等的功能，促進人體分泌有利于身體健康的活性物質，另一方面聲波的頻率和聲壓可以幫人消除所存在的焦慮、抑郁等負性情緒，提高人們的應激能力。斑禿不僅是一種自身免疫相關性疾病，也被認為是一種心身性疾?。?］，失眠更是和應激的不良刺激密切相關，將音樂的實用性功能用于疾病的治療當中，不僅可以調節(jié)機體的新陳代謝，提升人體的免疫功能，激活人體自我康復的能量，同時自然、無毒副作用，不會增加患者的心理負擔和恐懼感，是一種重要的輔助性治療手段。

余南嵐等［30］的研究發(fā)現(xiàn)斑禿患者存在負性疾病認知，且對待不同的認知因子其信念也不同，進而認為應對斑禿患者開展多元化的健康教育，幫其建立對疾病的科學認知和積極的心理反應以及應對方式從而促進疾病康復。吳昭含等［31］用系統(tǒng)回顧和元分析方法對國內認知行為治療在失眠治療中的效果進行了評價，結果顯示無論是單獨針對失眠的認知行為治療或聯(lián)合其他藥物治療均能有效緩解原發(fā)性失眠，且針對失眠的認知行為治療加西藥的聯(lián)合治療在效果上要優(yōu)于西藥治療。認知行為治療是一組通過改變思維和行為的方法來改變不良認知結構，達到消除負性情緒和行為的心理治療方法，其治療的目標不僅是針對患者行為、情緒等外在表現(xiàn)，還會分析患者的思維活動和應對現(xiàn)實的策略，從而幫患者找出錯誤的認知并加以糾正。由于對疾病的恐懼和對自身形象的擔憂，斑禿伴有失眠的患者往往會對疾病的發(fā)展不能正確對待，并對治療失去耐心和信心，在情緒上表現(xiàn)為焦慮、強迫或抑郁等，失眠也會加重，在行為上則對繼續(xù)治療不信任、厭惡或抵抗。負性情緒和行為又會反過來使得病情更加難以控制或不斷加重。認知行為治療可以應用科學的方法幫助患者進行認知重建，減少其負性情緒和對自身癥狀過度關切的現(xiàn)象，讓其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心和勇氣，有利于疾病的康復。

李燕妮等［32］通過對重癥斑禿合并激素性睡眠障礙的患者應用新生發(fā)丸聯(lián)合調神針法治療后發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合療法能夠明顯提高重癥斑禿治療的總有效率，提升重癥斑禿患者的睡眠滿意度與生活質量。中醫(yī)一方面認為腎主骨、生髓，通腦，其華在發(fā)，另一方面認為肝藏血、腎藏精，精血可以相互資生和相互影響。因此，肝腎不足在肌表往往可導致毛發(fā)生化乏源，進而出現(xiàn)脫落，在臟腑則又可引起髓?？仗摚瑢е率叩某霈F(xiàn)。新生發(fā)丸由熟地黃、制首烏、枸杞子、當歸及白芍等10味中藥組成，功可滋陰益腎、養(yǎng)血通絡，不僅能夠治療斑禿，而且在中醫(yī)機理上可以調節(jié)睡眠。既往文獻也表明，針刺療法不僅可以通過調節(jié)機體的免疫功能以及神經(jīng)應激反應等從而達到改善脫發(fā)的目的［22］，還可以通過影響神經(jīng)遞質以及褪黑素等來達到改善睡眠的目的［33］。

5 結語

斑禿作為一種損容性疾病，本來就已經(jīng)給患者帶來沉重的打擊，如若再伴有失眠，將會給患者造成更大的困擾，嚴重影響患者的日常生活和工作。探討斑禿和失眠之間的關系，明確二者的發(fā)病機制及相互影響，尋找更加有效且能兼顧的治療方法無疑會是未來研究的重點，尤其是鑒于部分細胞因子和神經(jīng)遞質在二者發(fā)病中的關聯(lián)性和共同作用，更應引起研究者們對其在治療學上所具有的意義的重視。當前，對于二者的相關性研究，尤其是多中心、大樣本、標準統(tǒng)一、分組合理的研究仍舊缺乏，這為臨床治療帶來不利影響，未來對于斑禿和失眠關系的研究也應積極攻克這一薄弱環(huán)節(jié)。