杜仲腰痛丸治療腰椎間盤突出癥臨床療效的Meta分析

趙繼榮 陳倩文閆春娟 邵鴻 馬俊飛 楊正漢

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州，730000）

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是指椎間盤發(fā)生退行性改變，位于外側(cè)的纖維環(huán)破裂，中央?yún)^(qū)髓核出現(xiàn)不同程度的突出，刺激或壓迫周圍神經(jīng)，引起腰腿痛、下肢放射痛等一系列表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。其致病因素復(fù)雜多樣，好發(fā)于45～64 歲中老年人，男性多于女性，臨床上以L4/5和L5/S1 節(jié)段最為多見[2]。治療主要分為手術(shù)治療和保守治療兩大類，手術(shù)治療種類繁多，醫(yī)療費用相對較高，術(shù)后時有復(fù)發(fā)，因此有部分患者不愿意接受手術(shù)治療，將更為安全的中醫(yī)保守治療方案作為首選[3-4]。杜仲腰痛丸作為一種治療LDH 的中成藥，主要由杜仲、川牛膝、桑寄生、當(dāng)歸、三七粉、桃仁、紅花、木香、土鱉蟲等17 味中藥組成，前期的臨床觀察證明其具有改善微循環(huán)、抑制炎性反應(yīng)、消除局部水腫、增強免疫力等作用[5]。近年來該藥物在臨床應(yīng)用中取得較好的療效，未出現(xiàn)不良反應(yīng)且在臨床使用劑量范圍內(nèi)具有較高的安全性[6]。本研究為杜仲腰痛丸治療LDH 的Meta 分析，系統(tǒng)評價杜仲腰痛丸的臨床療效，以期為今后治療LDH 的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

利用計算機在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）以及PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫檢索有關(guān)杜仲腰痛丸治療腰椎間盤突出癥的臨床隨機對照研究，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年5 月的全部文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，中文檢索詞包括：①“腰椎間盤突出癥”O(jiān)R“腰腿痛”O(jiān)R“下腰痛”；②“杜仲腰痛丸”；③將①、②用AND 連接。英文檢索詞包括：①“l(fā)umbar disc herniation”O(jiān)R“l(fā)umbocrural pain”O(jiān)R“l(fā)ow back pain”；②“Duzhong Yaotong Pill”；③將①、②用AND 鏈接。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為公開發(fā)表的中、英文臨床隨機對照試驗（RCT）；②研究對象為根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會發(fā)布的《腰椎間盤突出癥診療指南》診斷為腰椎間盤突出癥的患者或臨床表現(xiàn)以下腰痛、腰腿痛等為主的患者[7]；③干預(yù)措施為治療組采用杜仲腰痛丸聯(lián)合中、西醫(yī)治療，對照組為西醫(yī)治療或其他中醫(yī)保守治療；④結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）、日本骨科協(xié)會評估治療分?jǐn)?shù)（Japanese Orthopaedic Association Scores，JOA）等觀察指標(biāo)中的任意一項。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床試驗研究，如綜述、個案報道、專家經(jīng)驗等；②動物實驗；③不能獲得完整資料或重復(fù)發(fā)表的文獻；④無法獲得結(jié)局指標(biāo)的文獻；⑤不以杜仲腰痛丸為主要干預(yù)措施的研究。

1.3 資料提取

匯總資料提取表，由2 名研究員獨立閱讀，通過檢索獲得的文獻題名和摘要，在排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行全文閱讀，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。由2 名研究員交叉核對納入文獻，對存有分歧且難以達成共識的文獻，通過討論或由第3 名研究員決定是否納入該文獻。資料提取內(nèi)容包括：①文獻的基本特征，包括文題、出處、出版時間及第一作者姓名等；②觀察對象的基本特征、對照方法、觀察指標(biāo)和結(jié)局指標(biāo)等。提取的資料采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險工具進行風(fēng)險評估，采用改良Jadad量表評分對各獨立研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，包括隨機方法、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。由2 名研究員分別獨立對檢索獲得的文獻進行數(shù)據(jù)提取和評分，然后交叉核對，如遇分歧，討論解決或?qū)で蟮? 名研究員的幫助進一步討論裁決。改良Jadad 評分量表采用0～7 分積分法，≥3 分為高質(zhì)量文獻，＜3 分為低質(zhì)量文獻[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata 15.1 統(tǒng)計軟件對納入文獻的數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計數(shù)資料以相對危險度（RR）及95%CI表示。研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)為α ＝0.1），P＞0.1或I2＜50%時，表明同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型（fixedeffect model）分 析；P＜0.1或I2＞50% 采用隨機效應(yīng)模型（random-effect model）分析；若I2＞75%，明顯異質(zhì)性則進行亞組分析。Begg’s 檢驗分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步檢索得到文獻共103 篇，剔除重復(fù)文獻后獲得37篇，閱讀題目、摘要及全文，嚴(yán)格遵循納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入8 篇，均為中文文獻[9-16]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入的文獻中，8 篇均為中文文獻。8 篇文章共涉及652例患者，其中治療組328 例，對照組324 例，所有研究的治療組均涉及杜仲腰痛丸，其中杜仲腰痛丸劑量和用法以10 粒/次，2 次/d 為主。見表1。

表1 納入文獻基本特征 [（）/n]

表1 納入文獻基本特征 [（）/n]

注：T：治療組；C：對照組；①：臨床有效率；②：VAS 評分；③：JOA 評分；④：骨密度（BMD）；⑤：骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)；⑥：生存質(zhì)量評分；⑦：JOA 評分好轉(zhuǎn)率（RIS）；⑧Oswestry 功能障礙指數(shù)；⑨：Cobb 角。

2.3 納入文獻風(fēng)險評估及質(zhì)量評價

8 篇文獻中，5篇[9，11，13，15，16]采用隨機數(shù)表法，2篇[10，12]未提及具體的隨機方法（其中1篇[12]有“隨機”字樣），1篇[14]采用就診順序進行隨機分配，僅有1篇[15]文獻提及隨機分配隱藏，1篇[14]為單盲法研究，其余未提及是否使用盲法。使用改良Jadad 量表評分，2篇[10，14]1 分，1篇[12]2 分，5篇[9，11，13，15，16]3 分，屬較高質(zhì)量研究。見表2。

表2 納入文獻風(fēng)險評估及質(zhì)量評價

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床有效率Meta 分析

對3篇[9，10，12]文獻進行了臨床有效率統(tǒng)計，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P=0.11，I2=55%，以固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組療效雖無顯著性差異[RR=1.11，95%CI（0.97，1.26），P＞0.05]，但杜仲腰痛丸聯(lián)合治療組的總體有效率明顯高于對照組，表明與西醫(yī)治療或其他中醫(yī)保守治療相比，杜仲腰痛丸聯(lián)合治療更能有效改善患者的臨床癥狀。見圖2。

圖2 主要臨床癥狀有效率森林圖

2.4.2 VAS Meta 分析

對4篇[9-12]文獻進行了VAS 評分量表測定，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P＜0.00001，I2=89%，提示各研究間有較大統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，進行亞組分析去掉異質(zhì)性較大的研究后，結(jié)果顯示：P=0.33，I2=10%，以隨機效應(yīng)模型進行分析[10]。Meta 分析結(jié)果顯示，杜仲腰痛丸聯(lián)合治療組VAS 評分均低于對照組[MD=-0.65，95%CI（-0.93，-0.37），P＜0.05]，表明杜仲腰痛丸在改善患者疼痛方面具有一定的優(yōu)勢。見圖3。2.4.3 JOA Meta 分析

圖3 VAS 評分森林圖

3篇[14-16]文獻進行了JOA 評分量表評估，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P=0.40，I2=0%，以固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，杜仲腰痛丸聯(lián)合治療組的JOA 評分明顯高于對照組[RR=0.87，95%CI（0.60，1.13），P＜0.05]，提示與西醫(yī)治療或其他中醫(yī)保守治療相比，杜仲腰痛丸聯(lián)合治療更能有效提高患者的JOA 評分。見圖4。

圖4 JOA 評分森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

Begg’s 檢驗結(jié)果顯示，在納入分析的各研究間存在明顯發(fā)表偏倚的可能性較低，偏倚分析指標(biāo)包括主要臨床癥狀有效率、VAS 評分、JOA 評分，結(jié)果較為可靠，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖5、6、7。

圖5 臨床有效率的發(fā)表偏倚分析

圖6 VAS 評分的發(fā)表偏倚分析

圖7 JOA 評分的發(fā)表偏倚分析

3 討論

LDH 患者在臨床上主要表現(xiàn)為腰部疼痛，繼而出現(xiàn)下肢放射性疼痛、活動受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對患者的身心健康構(gòu)成極大的威脅。中醫(yī)認(rèn)為其屬于“腰痛”“痹癥”范疇，《諸病源候論·腰腳疼痛候》曰：“腎氣不足，受風(fēng)邪之所為也，勞傷則腎虛，虛則受于風(fēng)冷，風(fēng)冷與正氣交爭，故腰腳痛。”指出本病病位在腎，腎為先天之本，腎精虧虛，復(fù)外感風(fēng)寒濕邪，正邪交爭，最終造成LDH 的發(fā)病[17]。目前對LDH 的治療措施以是否進行手術(shù)為標(biāo)準(zhǔn)劃分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療兩大類，其中非手術(shù)治療方式以藥物治療、運動療法配合物理治療為主，西醫(yī)常用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、阿片類藥物來緩解患者疼痛，但不建議長期使用，使用時需高度警惕不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。中醫(yī)藥作為祖國醫(yī)學(xué)的瑰寶，以其內(nèi)外兼治、不良反應(yīng)較小的獨特優(yōu)勢被廣大患者所接受。

杜仲腰痛丸作為甘肅省中醫(yī)院的院內(nèi)制劑，是趙繼榮教授根據(jù)三十多年臨床經(jīng)驗研制而成的以治療腰椎間盤突出癥為主的中成藥，具有補腎壯骨、活血通絡(luò)止痛之功。之前的臨床試驗與動物實驗研究表明，杜仲腰痛丸通過抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放提高機械痛閾值、緩解對熱刺激的敏感性，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用[19-20]。雖然近年來杜仲腰痛丸引起了廣大學(xué)者的關(guān)注，也有多個臨床研究報道其在改善患者臨床癥狀方面的顯著療效，但仍未有文獻對杜仲腰痛丸的療效進行整體的系統(tǒng)評價。

本研究檢索了CNKI、CBM、WanFang、VIP、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022 年5 月以臨床有效率、VAS、JOA 評分等作為結(jié)局指標(biāo)的臨床試驗，得到杜仲腰痛丸可以緩解患者機體疼痛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。納入的文獻中均提及隨機，6 個研究描述了具體的隨機方法，僅有1 個研究采取單盲的研究策略。通過Meta 分析結(jié)果顯示：杜仲腰痛丸在治療LDH 方面具有較大優(yōu)勢，聯(lián)合其他保守治療方案能提高臨床治療有效率，對降低VAS 評分、減輕LDH 患者的疼痛有較好的效果。但本研究還存在一定的不足：①所納的文獻中對分配隱藏及盲法的具體實施描述較少，各研究間基線資料稍有差異，如病程長短不同、藥物干預(yù)的時間也不完全相同。②缺乏治療后的隨訪調(diào)查。腰椎間盤突出癥作為一種長期疾病，僅有2 項研究[10，13]對患者進行了隨訪調(diào)查。③杜仲腰痛丸現(xiàn)已廣泛運用于腰椎間盤突出癥患者，其用法不一，有的聯(lián)合中醫(yī)治療[11]，有的聯(lián)合西醫(yī)治療[9，10，12，13，14，15，16]，但無臨床數(shù)據(jù)來證明杜仲腰痛丸能否減少西藥用量，未來可圍繞這一問題展開研究。④對不良反應(yīng)發(fā)生率等安全性指標(biāo)報道較少，僅有2篇[10，12]提及不良反應(yīng)，1篇[9]在治療后進行了安全性評價，其余未報道，故文章未對治療方案的安全性進行評價。⑤納入研究的相同結(jié)局指標(biāo)僅有臨床有效率、VAS 評分和JOA 評分，能進行Meta 分析的結(jié)果較少。⑥納入文獻均為中文文獻，缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照研究為該系統(tǒng)評價提供強有力的數(shù)據(jù)支撐。

綜上所述，目前證據(jù)表明，杜仲腰痛丸在改善LDH 患者臨床癥狀方面明顯優(yōu)于其他中、西醫(yī)常規(guī)治療，能夠有效緩解患者疼痛，顯著降低患者VAS 評分并提高患者JOA 評分，值得臨床應(yīng)用。但由于本研究納入的文獻數(shù)量較少，樣本量不夠大，可能影響結(jié)論的外推性，因此未來仍需要對該結(jié)論進行不斷地驗證。