術(shù)前炎性指標(biāo)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物在肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值

曾 強(qiáng),張 宇,李海波

(成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 a.胸外科, b.骨科，四川 成都610094)

目前肺癌在全球癌癥發(fā)病率排名第二，死亡率和死亡人數(shù)中排名第一[1]，而中國肺癌增長速度高于世界平均水平[2]。其中肺腺癌發(fā)病率逐年升高，目前已占到肺癌發(fā)病率的40%左右，肺腺癌有早期就發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]；大量研究表明[3]，多種癌癥的預(yù)后與血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、系統(tǒng)炎癥指數(shù)(SII)等炎性指標(biāo)相關(guān)。而傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)早期肺腺癌的進(jìn)展缺乏特異性和敏感性[4]。本研究通過對(duì)病例的數(shù)據(jù)比較和分析來尋找與肺腺癌術(shù)后患者預(yù)后相關(guān)的炎癥指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物，對(duì)高危患者進(jìn)行篩選，進(jìn)一步指導(dǎo)其后續(xù)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年11月至2019年1月我院胸外科收治的肺腺癌手術(shù)患者82例作為試驗(yàn)組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前CT證實(shí)結(jié)節(jié)為亞實(shí)性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)。②均行肺癌根治術(shù)；③術(shù)后病檢證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；④術(shù)前行完整的血液檢測(cè)資料;⑤術(shù)前無任何抗腫瘤治療措施；⑥術(shù)前無可影響血常規(guī)計(jì)數(shù)結(jié)果的疾病。⑦具有完整可用的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前CT提示為純磨玻璃樣結(jié)節(jié);②伴發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤; ③術(shù)前已行靶向治療、放療及化療等抗腫瘤治療; ④術(shù)前相關(guān)檢查證實(shí)存在有炎性病變;⑤術(shù)前相關(guān)檢查證實(shí)有血液系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病及免疫性疾病;⑥術(shù)前1周內(nèi)使用影響血液系統(tǒng)的藥物。試驗(yàn)組男28例，女54例；年齡(57.88±9.95)歲；I期54例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。選取同期本科室收治的肺部良性腫瘤患者67例作為對(duì)照組，肺部良性腫瘤納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行肺楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)；②術(shù)后病檢證實(shí)為良性；③術(shù)前有完整的血液檢測(cè)資料;④術(shù)前無可影響血常規(guī)計(jì)數(shù)結(jié)果的疾病。⑤隨訪資料完整可用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前相關(guān)檢查證實(shí)為炎性病變;②術(shù)前存在造血系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)及免疫性疾病;③術(shù)前1周內(nèi)使用影響血液系統(tǒng)的藥物。對(duì)照組男31例，女36例；年齡(54.84±10.27)歲，兩組在性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P>0.05)。所有納入的患者及家屬均知情同意，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法所有患者均在術(shù)前1周內(nèi)抽取空腹外周靜脈血，用于檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功、凝血指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物。收集血液學(xué)指標(biāo)，計(jì)算NLR、PLR、SII、PNI等炎性指標(biāo)。試驗(yàn)組定期在我院隨訪，在第一年每三個(gè)月、第二年和以后每六個(gè)月中分別進(jìn)行門診隨訪檢查，包括胸部CT、 腹部彩超、血常規(guī)、肝腎功、凝血指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物，必要時(shí)接受頭部MRI、全身骨掃描或全身PET/CT等。觀察的起點(diǎn)是手術(shù)日，觀察終點(diǎn)是術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或截止日期。隨訪信息是通過門診復(fù)查和電話聯(lián)系獲得的。記錄腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的位置和時(shí)間。隨訪的主要指標(biāo)是無進(jìn)展生存率。隨訪截止日期為2022年3月31日。

1.3 觀察指標(biāo)比較試驗(yàn)組與對(duì)照組的NLR，PLR，SII，淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(LMR)，平均紅細(xì)胞體積(MCV)，預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)，纖維蛋白原，血清癌胚抗原(CEA)，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，糖抗原(CA)125，CA19-9，尋找與癌癥發(fā)展有關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)；以相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)的臨界值作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)肺腺癌的不同進(jìn)展程度，進(jìn)一步將試驗(yàn)組患者分為疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)兩個(gè)亞組，比較兩個(gè)亞組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間及無進(jìn)展生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；效能評(píng)價(jià)采用受試者工作特征(ROC)曲線,根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算各指數(shù)的臨界值；采用Kaplan Meier法繪制組間生存曲線，比較其生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)比較試驗(yàn)組NLR、CEA、PLR水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)比較

2.2 不同疾病程度肺腺癌患者術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)比較疾病穩(wěn)定(SD)組占65.85%(54/82)，疾病進(jìn)展(PD)組占34.15%(28/82)。SD組中性粒細(xì)胞、NLR、單核細(xì)胞、PLR、SII、纖維蛋白原、CEA、CA125低于PD組(P<0．05)。見表2。

表2 不同疾病程度肺腺癌患者術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)比較

2.3 術(shù)前炎性指標(biāo)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值分析NLR、PLR、SII、CA125四項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)肺腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值， CA125、NLR、SII三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺腺癌疾病進(jìn)展(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)的ROC曲線下面積最大(0.856)，且CA125、NLR、SII三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)靈敏度最高，特異性最低，與各單項(xiàng)參數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見圖1，表3。

2.4 對(duì)術(shù)前NLR、SII、CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)陽性組和陰性組的生存分析比較分別取NLR臨界值2.55，SII臨界值694.055，CA125臨界值9.455。三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)把82例患者分為陽性病例組40例和陰性病例組42例。陽性病例組與陰性病例組無進(jìn)展生存率分別為37.5%(15/40)、 92.86% (39/42)，無進(jìn)展生存時(shí)間分別為(19.813±14.488)月、(31.952±13.865)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<005)。見圖2。

圖1 四項(xiàng)指標(biāo)及NLR+SII+CA125聯(lián)合檢測(cè)肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在肺腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖2 術(shù)前NLR+SII+CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)與肺腺癌患者術(shù)后生存分析

3 討論

由于大規(guī)模人群的胸部低劑量CT篩查和盡早進(jìn)行手術(shù)治療，大量早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，肺癌患者總的生存率及生存時(shí)間有了很大的提高。而目前對(duì)相對(duì)早期肺癌術(shù)后進(jìn)行補(bǔ)充治療并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報(bào)道，在肺癌手術(shù)患者中，約有40%患者經(jīng)手術(shù)治療未能完全控制肺癌的發(fā)展，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而降低了生存率及生存時(shí)間[5]。積極篩查出具有復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移高危因素的肺癌患者并給予積極合理的治療，具有重要的意義。

原發(fā)性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是通過影響組織器官的微環(huán)境來實(shí)現(xiàn)的。在此微環(huán)境中，由于腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)，血小板活化并釋放出多種生長因子，其中PDGF、VEGF和TGF-β等對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖起促進(jìn)作用，增加其侵襲力，加快血管的生成,引起了腫瘤進(jìn)展[6]。中性粒細(xì)胞通過中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱(NETs)的形成和中性粒細(xì)胞衍生物的釋放來促進(jìn)腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移[7]，在此過程中，NETs也通過激活血小板相互影響，促使腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能在腫瘤的發(fā)展中有非常重要的抑制作用[8]。在腫瘤微環(huán)境下，中性粒細(xì)胞通過釋放氧自由基、N0和其他介質(zhì)來抑制淋巴細(xì)胞的活性，從而降低人體的免疫功能，并大大降低淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的效率。其數(shù)量的減少即表現(xiàn)出腫瘤微環(huán)境的惡化，易出現(xiàn)腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移。在肺癌腫瘤患者中，中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞的數(shù)量能夠反應(yīng)全身腫瘤微環(huán)境情況[9]，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例中腫瘤微環(huán)境改變更加明顯，故各類炎性指標(biāo)可以作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[9～11]。本研究結(jié)果顯示，NLR、PLR、SII等炎性指標(biāo)能有效的反應(yīng)腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，是預(yù)測(cè)預(yù)后的強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物。這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[12]。

腫瘤分泌的異常蛋白CEA、CA125、 CA19-9等是觀察肺癌的診斷、臨床療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移評(píng)估的重要標(biāo)志物[13]，在臨床上廣泛使用，特別是CA125，對(duì)肺腺癌的診斷價(jià)值越來越高。本文研究結(jié)果顯示，CEA、CA125在肺腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的異常變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)了CEA、CA125可作為肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR、SII、CA125四項(xiàng)指標(biāo)對(duì)肺腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且 NLR、SII、CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積最大(0.856)。三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)把82例患者分為陽性病例組和陰性病例組。陽性病例組的肺腺癌患者無進(jìn)展生存率及無進(jìn)展生存時(shí)間均低于陰性病例組的肺腺癌患者，即陽性病例組的肺腺癌患者的預(yù)后較差。NLR、SII、CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可作為肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。

綜上，在肺腺癌術(shù)后患者中，術(shù)前炎性指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物的增加提示術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)前炎性指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物可以作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素。其中NLR、SII、CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可以作為肺腺癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)，對(duì)于NLR、SII、CA125三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)陽性的肺腺癌患者術(shù)后應(yīng)采取更加積極的鞏固治療方案。