循環腫瘤細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值對晚期非小細胞肺癌患者療效及預后預測價值研究

李 林，張 羽，褚來利

(中國礦業大學附屬徐州市第一人民醫院，江蘇 徐州 221600)

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)近期生存率低，隨著診療手段及醫技水平的提升，晚期NSCLC患者預后生存率呈逐漸上升趨勢，但仍不理想[1～3]。目前，臨床上針對晚期NSCLC患者的研究熱點多集中于如何尋找更有效、準確度更高的分子靶向標志物來指導患者臨床治療及預后評估。外周血循環腫瘤細胞(CTC)是存在于血液中的細胞，研究發現，其可從癌癥原發部位脫落，經血管、淋巴系統等進入血液循環，在呼吸系統、消化系統惡性腫瘤中的病情發展中充當著重要的角色[4,5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可預測惡性腫瘤相關疾病病情進展及預后，但其特異性并不高，易受外界因素(飲食、情緒等)的干擾，在臨床上的單獨使用價值有限[6]。本研究通過聯合CTC、NLR檢測評估晚期NSCLC患者臨床療效及預后預測作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年2月至2021年2月我院收治的134例晚期NSCLC患者。納入標準：①符合晚期NSCLC[7]診斷標準；②未能手術治療采用化療者；③除腫瘤外，無其他威脅生存的并存疾病。排除標準：①臨床資料不完整；②神經或精神疾病患者；③同時進行其他臨床研究或試驗者；④較重的肝腎疾病、惡性腫瘤、血液病患者；⑤依從性差。男92例，女42例；年齡49～79歲[(56.89±5.22)歲]；病灶直徑≥2 cm者81例，<2 cm者53例。

1.2 治療方法134例NSCLC患者化療方案采用多西紫杉醇(商品名：多西他賽注射液；江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；國藥準字：H20020543)+順鉑(商品名：諾欣；江蘇豪森藥業股份有限公司；國藥準字：H20040813)。注射鹽酸格拉司瓊(商品名：左坦；山東羅欣藥業集團股份有限公司；國藥準字：H20050279)預防化療時發生嘔吐反應。化療4周為一個療程，所有患者連續治療8周。

1.3 觀察指標①對比化療前后晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：患者于入院后第1天及治療療程結束后均采用ELISA法檢測血清CTC、NLR水平。②對比不同療效晚期NSCLC患者CTC、NLR水平：根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版本[8]將134例晚期NSCLC治療效果分為有效組和無效組，對比兩組CTC、NLR水平。CTC>3個為升高；NLR>3.5為升高。③預后生存統計：對患者進行為期1年的隨訪(隨訪截止時間2022年2月)，比較不同預后患者CTC、NLR水平。④分析影響晚期NSCLC患者預后的相關因素。⑤分析CTC、NLR在晚期NSCLC患者預后中的預測價值。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；預后的影響因素分析采用Logistic回歸模型。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 化療前后CTC、NLR水平比較與化療前比較，化療后CTC數量減少，NLR降低(P<0.05)。見表1。2.2 不同療效患者CTC、NLR水平比較有效組CTC數量少于對照組，NLR水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 化療前后CTC、NLR水平比較

表2 不同療效患者CTC、NLR水平比較

2.3 不同預后患者CTC、NLR水平比較生存組CTC數量少于對照組，NLR水平低于死亡組(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后患者CTC、NLR水平比較

2.4 晚期NSCLC患者預后不良影響因素分析臨床分期Ⅳ期、吸煙、有遠處轉移、CTC及NLR升高均為晚期NSCLC預后死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 晚期NSCLC患者預后不良影響因素分析

2.5 CTC及NLR對晚期NSCLC患者預后的預測價值分析CTC、NLR聯合檢測靈敏度、特異度及AUC更高，預測晚期NSCLC預后死亡價值更佳(P<0.05)。見表5、圖1。

表5 CTC及NLR對晚期NSCLC患者預后的預測價值分析

圖1 CTC、NLR檢測對晚期NSCLC患者預后的預測價值

3 討論

NSCLC是人類呼吸系統最為常見的癌變，嚴重影響居民身心健康，受診療技術有限等因素的影響，肺癌的早期診率低，臨床明確診斷的肺癌患者中，晚期肺癌占比重大，而通過化療藥物保守治療是延長該人群患者生存時間的有效方案[9，10]。盡管近年來，相關藥物治療可體現出一定治療效果，治療方案也在不斷更新，但晚期NSCLC患者的 遠期生存并未有明顯的改善[11]。隨著分子生物學技術的發展及對肺癌分子的深入研究，臨床試圖通過一些可預測患者預后的分子標記物評估治療效果及預后，以指導靶向藥物用藥方向[12]。

研究發現，CTC可反映腫瘤的負荷狀態，與腫瘤復發轉移密切相關，在患者療效、預后評估中有著重要作用，及時對患者外周血CTC有利于幫助臨床改進治療措施，以確定個體化治療方案[13,14]。近些年，NLR在臨床機體系統性炎癥、不同應激刺激所產生免疫反應的評估中應用左右均被證實，在全身各系統疾病特別是惡性腫瘤的診斷、療效評價及預后評估等方面凸顯了其臨床價值[15～17]。本研究發現，與化療前對比，化療后CTC數量減少，NLR水平下降；有效組CTC數量少于對照組，NLR水平低于對照組；生存組CTC數量少于死亡組，NLR水平低于死亡組。分析其原因為化療治療可在短時間內有效殺傷癌細胞，減少外周循環中腫瘤細胞數量，控制腫瘤擴散，從而抑制CTC及NLR水平，因此，密切監測或動態觀察CTC、NLR水平有利于對NSCLC患者治療效果進行評價[18～20]。研究中，臨床分期為Ⅳ期、吸煙、有遠處轉移、CTC及NLR升高均可增加晚期NSCLC預后死亡的風險性。提示臨床根據患者個體情況及時予以有效干預，提高患者免疫水平，降低化療炎性反應，控制CTC及NLR水平，以阻礙病情進一步發展。且進一步分析可見，CTC、NLR聯合檢測靈敏度、特異度及AUC更高，預測晚期NSCLC預后死亡價值更佳。主要由于循環中的中性粒細胞在腫瘤細胞分泌的各種趨化物的作用下被募集至腫瘤組織，形成腫瘤浸潤性中性粒細胞，進而產生促腫瘤發生、發展的行為，促使病情進展。眾所周知，腫瘤患者體內的免疫微環境是非常復雜的，機體的炎癥反應對腫瘤的發生發展有重要意義。NLR為中性粒細胞與淋巴細胞的比值；其中淋巴細胞作為細胞免疫的主要行使者，在腫瘤患者體內發揮著主要的抗腫瘤免疫效應；中性粒細胞作為主要的炎性細胞，可分泌血管內皮生長因子，這對腫瘤血管的生成有促進作用；同時中性粒細胞可抑制活化的T淋巴細胞，又進一步減弱了機體抗腫瘤免疫反應，當NLR值升高時，即表明患者抗腫瘤免疫效應降低，而腫瘤細胞增殖加快，從而促進了疾病的進展。故CTC與NLR同時聯合檢測均異常升高時，則可更好的評估患者疾病進展及預測預后生存。

綜上，聯合CTC與NLR水平檢測可更有利于評估晚期NSCLC患者臨床化療療效，在患者臨床治療及預后評估中有著較好作用。