范永升教授運用青蒿治療SLE臨床經驗

郭瀅 謝冠群 范永升（指導）

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學基礎醫學院

范永升教授為首屆全國名中醫、岐黃學者、浙江省中醫藥學會會長，從事風濕免疫病的臨床、科研及教學工作40余年，善于運用中西醫結合方法辨治風濕免疫病，其中對于解毒祛瘀滋陰法治療系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）尤有研究。 范教授通過幾十年的臨床研究和不斷總結，臨床上對每一味藥的使用都細致入微。范教授認為，SLE本虛標實，虛實夾雜，以肝腎陰虛為本，熱邪、血瘀、水飲為標，其中熱毒較甚，且易于深伏于里是SLE遷延難愈的重要原因，因此在治療上除了清熱解毒之外，也以透邪外出為重要治法[1-2]。青蒿性寒，味苦辛，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑截瘧等作用，青蒿鱉甲湯是以青蒿為君的著名方劑，青蒿與鱉甲配伍，辛香透散，善使陰分伏熱透達外散。近幾年開展的藥理學研究也證實，青蒿素具有一定的免疫抑制活性，對類風濕關節炎、SLE等自身免疫性疾病都具有不同程度的治療作用[3]。范教授根據臨床經驗，將SLE分為輕型和重型兩個大類，而在這兩種SLE的治療中都充分運用了青蒿，現將范教授臨床運用青蒿治療SLE的經驗總結如下，以饗同道。

1 SLE輕型陰虛兼有熱毒，治以清熱解毒

熱毒是SLE患者的主要病理因素，SLE輕型患者多為素體虛弱，陰津虧損，燥熱內生，陰虛致熱，往往熱毒不明顯，發熱以低熱不退為主，皮疹一般不鮮艷，伴有口干、咽干、耳鳴目眩、關節酸痛。有研究發現，陰虛內熱證約占SLE中醫證候的70%，20%的急性期患者經治療后也逐漸轉變為陰虛內熱[4]。范教授認為，輕型治療當以清解為主，應避免運用大寒大苦之藥。《素問·至真要大論》唐代王冰注曰“壯水之主，以制陽光”，用苦寒瀉火法治療陰虛火熱，則陰更傷、熱更甚。因此范教授臨床治療SLE自擬解毒祛瘀滋陰方，全方以干地黃清熱涼血滋陰為君藥，白花蛇舌草、青蒿、升麻清熱解毒、消斑利濕為臣藥，如果熱毒深入血分，可再加入涼血之品；若腰酸明顯者，可以加桑寄生、狗脊補益肝腎，烏梢蛇祛風通絡；對于脫發者，加制何首烏補肝腎、益精血。

2 SLE輕型余邪內伏，治以透邪滋陰

SLE后期，邪毒深伏，耗液傷陰，正氣虧虛，無力托邪外達，癥見“體倦乏力，勞則發熱，舌紅少苔，脈細”。伏邪在里，兼有陰虧，應以透解為其治療大法，“透”者，通也，顯也，所以治療SLE后期余邪內伏，宜采用養陰托透之法扶正祛邪，以促伏邪外達為順。范教授在治療上重用青蒿，取其芳香清熱透絡，導邪外出。此時余邪內伏，既有傷陰之象，又有熱毒之證，若純用滋陰藥物，則有滋膩戀邪的后果；若單用大苦大寒之藥物，則又有傷陰之弊。

在配伍上，青蒿可以合鱉甲滋陰入絡搜邪，兩藥合用滋陰中有清熱，清熱中能透邪，養陰而不斂邪，祛邪而不傷正。《溫病條辨》中就有青蒿鱉甲湯的用法，吳瑭[5]自釋：“此方有先入后出之妙，青蒿不能直入陰分，有鱉甲領之入也；鱉甲不能獨出陽分，有青蒿領之出也。”青蒿合金銀花，金銀花清熱解毒消癰、宣散透邪、涼血止痢，現代藥理學研究顯示，金銀花有抗炎作用，且既能抑制炎性滲出，又能抑制炎性增生[6]，與青蒿合參，加強清營護陰功效。

3 SLE重型肝郁血瘀，治以清膽理氣

SLE發病可能直接損傷肝臟而表現為狼瘡性肝炎，也有的患者因為大量使用糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物，導致“藥邪”壅滯于體內，引起肝郁血瘀。肝郁血瘀型SLE一般為重型SLE，以脅脹噯氣、脅下疼痛為主要癥狀，以脈澀、舌暗或有瘀斑、納呆乏力、皮疹色暗或有瘀等為次要癥狀；肝功能檢查見谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高，自身抗體檢查提示抗線粒體抗體陽性。

范教授一般以蒿芩清膽湯清膽理氣、清泄濕熱治療這一型SLE。方中以青蒿、黃芩為君藥，以其苦寒之性清肝膽之熱；而溫膽湯中的竹茹、半夏、陳皮、枳殼則可以清熱化痰理氣；加以碧玉散清熱解毒，適用于SLE重型活動期。臨證時也可用柴胡配伍青蒿，兩藥相須，能疏肝開郁，而使內郁之熱得以宣散，柴胡使用過多會傷人體之陰，與青蒿配伍則可緩解其傷陰之力。而青蒿配伍白芍，白芍養血調經、斂陰止汗，SLE的性質本虛標實，以腎陰虧虛為本，所以在疾病后期，范教授常用酸甘斂陰之品補其腎陰。

4 青蒿的現代作用機制

SLE是累及多系統的復雜性風濕免疫病，病程纏綿，臨床中變證多，證候變化也較快，屬頑癥痼疾。范教授在臨床治療中將西醫辨病與中醫辨證有機結合，并且善于使用青蒿。青蒿中含有結構類型多樣的化學成分，主要有倍半萜、二萜、黃酮、香豆素、苯丙酸和揮發油等[7]，具有抗瘧疾、抗腫瘤、抑菌殺蟲、解熱抗炎、免疫調節等藥理活性。現代研究發現，青蒿素能夠通過上調DNA甲基轉移酶1表達和下調Gadd45a表達，升高SLE小鼠CD4+T細胞基因組的DNA甲基化水平，從而減少自身免疫抗體產生[8-9]。臨床研究證實，青蒿及其衍生物對于SLE有雙向調節的作用。以青蒿為主要藥物的青蒿鱉甲湯、解毒祛瘀滋陰方等中藥內服聯合西藥療法在改善SLE癥狀，如中醫證候評分，SLE疾病活動（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）評分以及實驗室指標補體C3、C4，抗核抗體水平，降低患者的不良反應發生率方面均優于單純西藥療法，具有增效減毒作用，尤其是治療陰虛型SLE較對照組有明顯改善[10]。

5 病案舉隅

5.1 輕型患者 黃某，女性，42歲，2020年1月16日初診。主訴：反復面部紅斑15年。患者15年前無明顯誘因下出現頭痛，自行服藥后癥狀未緩解，至浙江省人民醫院就診，查抗核抗體1:80，抗雙鏈DNA抗體（+），確診為SLE，予強的松4片/d，羥氯喹1片/d口服治療，后遵醫囑將強的松逐漸減量至1片/d，兩頰片狀紅斑反復發作。目前服用強的松1片/d，羥氯喹1片/d，面部皮疹顏色不深，雙上肢小關節偶有游走性疼痛，胃納一般，大便難解，多日一行，夜寐不安。查體：神清，精神可，兩頰紅色片狀皮疹，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，無壓痛，移動性濁音（-），雙下肢無水腫，舌質紅，有齒印，質中裂，苔薄，脈細。血常規：白細胞3.30×109/L。 抗核抗體1:120，抗雙鏈DNA抗體（+），補體C3、C4均偏低。 西醫診斷：SLE（SLEDAI評分9分）；中醫診斷：陰陽毒，辨證：陰虛內熱。擬益氣養陰、解毒祛瘀為治，方用解毒祛瘀滋陰方加減：生地黃15 g，赤芍15 g，牡丹皮12 g，青蒿30 g，佛手9 g，生當歸10 g，升麻9 g，醋鱉甲（先煎）12 g，生甘草9 g。 共14劑，水煎服，每日2次。服用14劑后，患者自覺面部皮疹顏色消退，自行于當地轉方14劑，繼續服用。

2020年2月13日復診。患者因勞累出現乏力，四肢關節游走性疼痛加劇，余癥尚可，在原方的基礎上去當歸，加黃芪15 g、醋延胡索10 g、木瓜12 g。 服用1個月后，患者訴關節疼痛癥狀改善，繼續予益氣養陰、解毒祛瘀為治。患者目前諸癥穩定，繼續予西藥聯合中藥治療，復查白細胞4.5×109/L，乏力癥狀好轉。

按：本例患者SLEDAI評分為9分，為SLE輕度活動期，患者確診已有15年余，長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑，先天稟賦不足，加上后天失養，邪稽而不解，久則深入，累及血脈，出現面部暗紅色紅斑；風濕熱邪由肌表入經絡，痹阻氣血，則肌肉酸楚、關節游走性疼痛；舌質紅，有齒印，質中裂，苔薄，脈細，為陰虛內熱之癥。在治療上范教授沒有選用大黃、石膏等大寒大苦之藥，而是用解毒祛瘀滋陰方加減，清熱解毒、益氣滋陰。方中生地黃、牡丹皮、青蒿、升麻清熱解毒消斑，鱉甲滋陰退熱，赤芍涼血化瘀，甘草解毒護中并調和諸藥，改善解患者面部紅斑、關節疼痛等癥狀。治療過程中患者出現乏力，考慮長期服用西藥免疫力下降，加用黃芪，順應病勢，健脾補氣；患者關節疼痛加劇，加用醋延胡索、木瓜轉筋通絡止痛。待患者癥狀穩定，仍以益氣養陰、解毒祛瘀為治，病情穩定。

5.2 重型患者 田某，女性，28歲，2020年5月7日初診。主訴：反復頭痛5年余，面部紅斑1年余。患者5年前多次出現頭痛，自行服用止痛藥后緩解，未予重視。2017年7月29日因頭痛劇烈出現昏迷，于當地醫院就診，診斷為“癲癇大發作”，予卡馬西平抗癲癇治療后癥狀緩解。近年來患者反復頭痛，2020年4月再發癲癇后出現面部紅斑，伴有血小板、白細胞偏低，于浙醫一院查抗核抗體1:160，抗雙鏈DNA抗體 （+），確診“SLE”，曾予利妥昔單抗和糖皮質激素治療，效果一般。后因出現蛋白尿，查尿蛋白（++），診斷為狼瘡腎炎（未做腎活檢）。

患者現服用潑尼松4片/d，他克莫司250 mg，2次/d。近日感頭痛，疼痛為脹痛，可自行緩解，偶有脅下疼痛，胃納一般，飯后易干嘔，夜寐一般，大便溏，小便黃，有泡沫。查體：神清，精神可，皮膚黏膜無皮疹，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，無壓痛，移動性濁音（-），雙下肢輕度水腫，按之凹陷，可自行恢復，舌暗紅苔薄膩，脈沉細。血常規：白細胞4.30×109/L。抗核抗體1:80，抗雙鏈DNA抗體（+），24 h尿蛋白3.7 g，谷丙轉氨酶56 U·L-1。 西醫診斷：SLE（SLEDAI評分18分）；中醫診斷：陰陽毒，辨證：肝郁血瘀證。治擬清熱化濕、平肝和胃，處方：青蒿30 g，黃芩9 g，黃柏9 g，枳殼12 g，竹茹12 g，陳皮6 g，茯苓12 g，半夏9 g，澤瀉9 g，金櫻子20 g，薏苡仁18 g，天麻6 g（先煎），甘草9 g。共14劑，水煎服，每日2次。服用14劑后，患者自覺頭痛有所好轉，自行于當地轉方14劑繼服。后因外感，出現咽癢咳嗽，頭痛反復，自行服用中成藥（具體不詳）后咳嗽稍有緩解。

2020年6月18日復診。上方加桔梗6 g、蘇葉9 g宣肺止咳祛痰。服用1個月后，患者訴諸癥好轉，繼續予清熱化濕為治。患者目前諸癥穩定，繼續予西藥聯合中藥治療。

按：本例患者SLE評分為18分，為SLE重型活動期。患者先天稟賦不足，后天失養，加之容易外感，邪稽而不解，久則深入，累及厥陰肝及少陰腎，導致濕熱內蕰、肝郁血瘀；腎失封藏，則精微下泄出現蛋白尿；濕阻三焦，則小便黃；濕熱犯胃，胃氣上逆，出現飯后干嘔；肝郁則氣滯，肝失條達，不通則頭脹痛；舌暗紅苔薄膩，脈沉細為肝郁血瘀證之象。患者目前服用大劑量糖皮質激素，“藥邪”壅滯于體內。在治療上范教授用蒿芩清膽湯為基礎清熱化濕，加薏苡仁健脾開胃、利水消腫，茯苓、澤瀉、金櫻子補腎利水，改善患者狼瘡累及腎臟導致的蛋白尿等癥狀，并以天麻平肝止痛。治療過程中患者出現外感之證，考慮長期服用西藥免疫力下降，加用桔梗、蘇葉，順應病勢。待患者外感癥狀好轉，仍以蒿芩清膽湯加減方為治，患者病情穩定。

6 結語

SLE是一種系統性風濕免疫病，至今尚無法根治，糖皮質激素和免疫抑制劑目前依然是治療SLE的關鍵和基礎藥物。糖皮質激素的長期大劑量使用和免疫抑制劑的不當使用均會引起腎臟、神經系統、呼吸系統、循環系統等多系統損傷[11-13]，因此降低糖皮質激素和免疫抑制劑的不良反應也成為重要的臨床研究課題。SLE臨床病情復雜，表現多種多樣，在不同時期均有不同證型及表現，范教授緊扣主要病機，辨證論治，提出“二型九證”辨證法。針對SLE的不同時期以及不同證型，范教授均運用青蒿配伍他藥辨證論治，分型治療。以青蒿之清熱解毒，治療SLE輕型陰虛兼有熱毒證；以青蒿之透邪滋陰，治療SLE輕型余邪內伏證；以青蒿之清膽理氣，治療SLE重型肝郁血瘀證。現代研究也為青蒿在SLE治療中的應用提供了有力支持。可見，在SLE的臨床治療上，合理運用青蒿是值得深入研究的課題。范教授運用青蒿并配伍相關藥物，治療SLE療效顯著，其經驗值得推廣學習。