他汀類藥物防治造影劑腎病的研究進展

周 爐，趙 清，王 鋒*

1. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233 2. 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200233

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指因血管內(nèi)碘化造影劑（contrast medium，CM）暴露而繼發(fā)的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），是繼腎灌注減少和腎毒性藥物應用后醫(yī)院獲得性AKI的第三大原因［1］。目前我國常用的診斷標準：應用CM后48 h內(nèi)血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平升高5 mg/L（44.2 μmol/L）或較基礎(chǔ)值升高25%。該標準基于CM暴露前后Scr水平的變化，但Scr對早期腎損害不敏感，不能反映腎功能輕微變化。

應用CM后24 h的胱抑素C水平顯對CIN的辨別力較佳，高濃度的胱抑素C可作為CIN高危人群的預測指標［2］。Satilmis等［3］提出，在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中，C反應蛋白/白蛋白比對CIN發(fā)生的預測更準確。此外，中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、白介素18（interleukin-18，IL-18）等可作為CIN的早期標志物，并對患者的預后有一定預測價值。

受基礎(chǔ)疾病、預防措施等的影響，CIN發(fā)生率異質(zhì)性較大，在一般人群中發(fā)生率為0.6%～2.3%，而在高危人群（慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等）中可高達50%，且在高危人群中導致嚴重不良事件（靶血管阻塞和早期死亡等）的風險顯著升高［4］。2014年，他汀類作為預防性藥物被納入歐洲心臟病患者血運重建程序指南，此后，越來越多的研究證實他汀類藥物在防治CIN中的有效性和安全性。本文總結(jié)了他汀類藥物預防CIN的最新研究，探討影響他汀類藥物防治CIN療效的相關(guān)因素，并討論其保護腎臟的可能機制。

1 他汀類藥物防治CIN療效的影響因素

1.1 藥物劑量 早期研究［5］表明，在接受冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，術(shù)前應用大劑量阿托伐他汀（80 mg） 降低CIN風險較小劑量（10 mg）更優(yōu)。同樣，近期研究［6］結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量（20 mg）相比，大劑量阿托伐他汀可降低CIN風險。Bei 等［7］通過納入1319例術(shù)前接受阿托伐他汀治療的患者發(fā)現(xiàn)，雙劑量阿托伐他汀（40 mg）不能降低CIN風險。由此推測大劑量他汀類藥物能更有效防治CIN，這也提示他汀類藥物的多效作用可能與劑量有關(guān)。有研究［8］顯示，與小劑量相比，大劑量他汀類藥物能更有效抑制促炎介質(zhì)（如IL-8，高敏C反應蛋白）、P-選擇蛋白和細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的產(chǎn)生。P-選擇蛋白和ICAM-1等內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）黏附分子表達的增加會導致NO釋放減少，從而引起內(nèi)皮功能障礙［1］。因此，大劑量他汀類藥物由于其更強的抗炎和保護EC作用，防治CIN效果更佳，但隨著劑量的增加，肌肉疼痛、肝功能異常、水腫或皮疹等藥物相關(guān)不良反應也更嚴重。近期有研究［9］首次表明，血漿中他汀類藥物的高暴露可能提高CIN的風險，在接受CAG的冠心病患者中應謹慎使用他汀類藥物，以減少CIN的發(fā)生。

1.2 藥物種類 目前臨床上主要分為兩大類他汀藥物：親脂性他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀）和親水性他汀類藥物（瑞舒伐他汀、普伐他汀）。有研究［10］指出，入院早期接受大劑量阿托伐他汀與瑞舒伐他汀患者術(shù)后CIN及其他不良事件的發(fā)生率相似。Firouzi等［11］在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者中得到了相同結(jié)論。而近期一項薈萃分析匯總了6385例擬行PCI的慢性腎臟病患者的臨床情況，表明采用常規(guī)劑量時，瑞舒伐他汀較阿托伐他汀能更有效防治CIN［12］。Mu?oz等［13］研究發(fā)現(xiàn)，在預防CIN以及長期不良事件方面，普伐他汀較辛伐他汀的效果更佳。由此推測，與親脂性他汀相比，親水性他汀可能在更低的劑量下提供腎保護；常規(guī)劑量他汀類藥物類型之間的差異可能與其抗脂、抗炎以及抗氧化能力不同有關(guān)［14］。

1.3 用藥時間 近期一項PRATO-ACS-2研究［10］表明，入院早期給予他汀類藥物可顯著降低CIN的發(fā)生率，改善入院30 d和12個月內(nèi)的臨床不良反應。Lopes等［6］在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中得到了相同結(jié)論。目前相關(guān)研究強調(diào)他汀類藥物發(fā)揮腎臟保護作用的即時性和長效性。他汀類藥物發(fā)揮的非脂質(zhì)介導的代謝作用較快（＜2 h），這可能是接觸CM之前短期攝入他汀類藥物可起急性腎保護作用的原因。

1.4 腎功能不全 腎功能不全是CIN的主要危險因素之一。與安慰劑相比，大劑量他汀類藥物預處理能降低既往腎功能不全患者的CIN發(fā)生率。在基于估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR）的亞組分析中，基線eGFR＜ 60 mL·min－1·（1.73 m）－2和30 mL·min－1· （1.73 m）－2＜eGFR＜90 mL·min－1·（1.73 m）－2兩組患者CIN風險均降低［15］。Quintavalle等［16］在中度腎功能不全患者中得到了相同結(jié)論。而在中重度腎功能不全患者中，大劑量他汀類藥物預處理不能進一步保護腎功能［17］；在重度腎功能不全患者中，NAPLES Ⅱ試驗發(fā)現(xiàn)大劑量他汀類藥物不能改善其臨床結(jié)局［16］。因此，他汀類藥物對腎損害的防治受腎功能的影響，在腎功能正常或輕中度腎功能不全患者中，他汀類藥物多效性變強，對腎臟的益處明顯；而在重度腎功能不全患者中，他汀類藥物對腎臟的高負荷使其保護作用減小。

總之，術(shù)前短期大劑量給予他汀類藥物在腎功能正常或輕中度腎功能患者中可更有效防治CIN。2019年，歐洲血脂異常管理指南［18］建議，ACS患者圍手術(shù)期短期給予大劑量他汀類藥物，以降低其發(fā)生CIN的風險。但實際上，目前仍缺乏除常規(guī)補液外用于CIN預防的藥物療法，臨床試驗方案的矛盾結(jié)果和同質(zhì)性的缺乏限制了他汀類藥物防治CIN的臨床應用，仍需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)佐證。

2 他汀類藥物防治CIN的機制

CIN的發(fā)病機制十分復雜，目前尚未闡明。一般認為，使用CM后血流動力學改變引起腎髓質(zhì)缺血、缺氧以及CM對腎小管和血管內(nèi)皮細胞的直接毒性作用是CIN發(fā)病的主要原因。他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物，為冠心病預防和治療一線藥物。近年來，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多種非降脂作用，其對腎臟的保護作用與其獨立于降脂之外的抗凋亡、抗氧化、抗炎、改善血流動力學作用等有關(guān)。

2.1 改善血流動力學 使用CM后腎臟血流動力學的變化是CIN的起始因素。CM可在體內(nèi)外誘導血管收縮肽內(nèi)皮素（endothelin，ET）的釋放，并上調(diào)ET mRNA轉(zhuǎn)錄，同時降低NO的生物利用度，從而導致入球小動脈收縮［19］。此外，He等［20］研究表明，CM可誘導IL-1β、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，進一步加劇血管內(nèi)皮受損，引起血管持續(xù)收縮、腎血流重新分布，導致腎髓質(zhì)缺血、缺氧，最終造成腎功能不全。因此，抗炎和保護血管內(nèi)皮可能是防治CIN藥物的有效潛在靶點。

內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）的穩(wěn)定性是影響內(nèi)皮功能的主要因素之一。目前研究［21］顯示，他汀類藥物通過抑制Rho/Rho激酶信號途徑介導eNOS表達上調(diào)，使EC釋放NO增加。此外，他汀類藥物對Rho活性的負性調(diào)節(jié)也會降低表面蛋白ET-1的水平，從而抑制血管的進一步收縮，改善血流動力學。Yue等［22］研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過抑制Toll樣受體4（toll-like receptor 4, TLR4）表達，調(diào)節(jié)TLR4/MyD88信號通路，抑制下游炎性因子（如核因子κB蛋白、IL-1β、IL-6）的表達來保護血管內(nèi)皮細胞。總之，他汀類藥物可通過改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)炎癥反應等作用改善血流動力學，從而發(fā)揮腎臟保護作用。

2.2 抗氧化 氧化應激在CIN中發(fā)揮重要作用。CM的直接細胞毒作用可損害線粒體，破壞電子傳輸鏈，這在缺氧條件下會導致三磷酸腺苷降解，從而產(chǎn)生過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）［23］。而血流動力學改變引起的缺血、缺氧，以及CM高滲透壓作用加重水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運負荷而引起耗氧量增加，可加劇氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的失衡，引起氧化應激［24］。ROS可激活c-Jun 氨基末端激酶和p38MAP激酶，誘導細胞凋亡，導致腎小管和血管內(nèi)皮細胞受損［25］。此外，ROS可誘導ET-1產(chǎn)生，腺苷和血栓烷A2的合成增加，同時降低NO的生物利用度，引起腎臟微循環(huán)改變，從而導致遠端缺血［26］。值得注意的是，適應氧化損傷的能力會隨著年齡的增長而降低。此外，腎臟基礎(chǔ)疾病和糖尿病患者的氧化應激基礎(chǔ)水平高，且存在血管收縮和內(nèi)皮功能障礙，因此，老年患者、糖尿病和慢性腎臟疾病患者CIN的易感性增加。

Pisani等［27］研究發(fā)現(xiàn)，給予暴露于CM的大鼠重組錳超氧化物歧化酶可降低腎臟氧化應激，并防止隨后的GFR降低和腎臟組織學損害，提示抗氧化劑對CIN患者可能具有治療意義。Al-Otaibi等［28］研究顯示，應用CM的大鼠腎臟中硫代巴比妥酸反應性物質(zhì)顯著增加、還原型谷胱甘肽減少，而辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)CM誘導的氧化應激。Caliman等［29］研究證實，他汀類藥物可抑制Rac傳導的NADPH氧化酶活性，并使血管緊張素受體Ⅰ表達下調(diào)，從而減輕血管緊張素Ⅱ誘導的超氧自由基對腎小管產(chǎn)生的氧化應激損傷。綜上所述，他汀類藥物可通過抗氧化發(fā)揮腎臟保護作用。

2.3 抗凋亡 在體外研究中，所有類型的CM對腎小管上皮細胞（HK2）均表現(xiàn)出直接毒性作用［23］。 CM可以導致HK2發(fā)生空泡變性、破壞胞質(zhì)溶酶體，引起鈣失調(diào)，從而改變線粒體功能，干擾細胞代謝。CM可通過激活Bax/Caspase-3的表達，抑制Bcl-2的表達，刺激凋亡相關(guān)的信號通路，誘導細胞程序性死亡［30］。最近一項研究［31］提出，microRNA-188過表達可通過調(diào)節(jié)SRSF7基因誘導凋亡，該基因可能成為CIN藥物干預的潛在靶標。

HK2凋亡是CIN的重要病理改變，凋亡的改善有望在CIN的治療中發(fā)揮重要作用。已有研 究［32］表明，阿托伐他汀預處理可改善腎功能，降低CM誘導的血清肌酐、尿微量蛋白和尿液腎臟損傷因子1水平。He等［20］進一步發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可上調(diào)CIN大鼠和用碘帕醇處理的HK2中的Hsp27，從而部分逆轉(zhuǎn)Bax/caspase-3表達增加和Bcl-2表達減少，從而預防CM引起的HK2凋亡。因此，抗凋亡是他汀類藥物發(fā)揮腎臟保護作用的重要機制之一。

3 小 結(jié)

隨著影像學在臨床中發(fā)揮越來越重要的輔助診斷作用，CIN的檢出率逐年上升。現(xiàn)有的臨床試驗顯示他汀類藥物對CIN的防治效果較好，但其腎臟保護機制、用藥劑量、應用時間、適應證和禁忌證仍需要更多的研究確定。而且，大多數(shù)相關(guān)研究在接受CAG/PCI的患者中進行，而他汀類藥物在接受計算機斷層掃描的患者中預防CIN的作用仍需要進一步研究。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。