當前腦側支循環的影像學評價手段和臨床應用

董倩波,顏 瑾(綜述)，顏立群*(審校)

(1.河北醫科大學第二醫院東院區醫學影像科，河北 石家莊 050000；2.天津醫科大學臨床醫學系,天津 300070)

缺血性腦血管從臨床到基礎研究的歷史，就是一部醫學影像學專業快速發展和進化的歷史。隨著臨床和影像學對腦缺血認識的不斷深入，影像學逐漸從單純的形態學，向形態學與功能相結合的方向轉變，功能影像學甚至分子影像學已經成為當前醫學影像對腦血管病研究的熱點。

1 評估腦側支循環的意義

腦側支循環是指當主要供血動脈嚴重狹窄或閉塞或其他局灶或全身情況導致正常血流減少或受限時，可以用來補償腦血流的輔助血管結構，它對于確定缺血半暗帶和梗死核心的存在至關重要。良好的腦側支循環可提高急性缺血性卒中的血管內治療效果，降低相關出血轉化的風險，顯著降低癥狀性卒中復發的風險，醫學影像學在評價側支循環中發揮了重要作用，醫學影像對側支血流良好和精準的評價，是減少缺血性中風的梗死數量和體積，保證和優化治療效果的重要前提。

腦側支循環血管被公認有三級，初級側支血管、次級側支血管和三級側支血管。初級側支血管主要是指Willis環的動脈血流代償；次級側支血流是指包括眼動脈和軟腦膜小動脈在內的各種動脈遠端分支之間的末端吻合；三級側支血管主要是指在缺血腦區范圍之外通過新生血管形成的微小血管網絡[1-2]。最近，有學者又從病理生理學的角度提出了腦血流側支組學的新概念，它指的是大腦決定調節血流和代償能力、反應性和應對病理生理學變化的腦組織中神經與血管的結構體，這一理論認為當腦組織內的血流變化時，整個區域的動脈、靜脈和微循環的解剖、生理及組織代謝均會發生改變，這是一個統一體，而且是一個全新的神經科學領域[3]。面對缺血性卒中領域如此快速地發展，神經影像也進入了超速發展的新階段。

2 腦側支循環評價的影像學方法

腦側支循環的影像學評價方法很多，大體分為經顱多普勒超聲(transcranial oppler,TCD)，經顱彩色編碼多普勒(transcranial colour-coded duplex sonography,TCCD),動脈期(單時相)螺旋CT掃描(CT angiography,CTA),動態(多時相)CTA(dynamic CTA)，CT灌注成像(CT perfusion)，傳統磁共振灌注成像(magnetic resonance perfusion，MRP)，磁共振血管造影(MR angiography,MRA)，定量磁共振血管造影(quantitative MRA,QMRA)，動態數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)，氙氣CT成像，單光子發射CT(single-photon emission CT,SPECT)，正電子發射斷層成像(positron emission tomography,PET)，動脈自旋標記成像(arterial spin labelling,ASL)等。

2.1數字減影血管造影技術 這些針對側支血流的影像學評價方法又可分為形態學及結構學評價方法(如CTA和MRA)和功能評價方法(如SPECT和ASL)兩大類，在結構和形態學評價方法中，DSA被公認為是腦缺血后側支循環結構評估的金標準，它具有相當高的時間和空間分辨率，可以動態、清晰地顯示各種側支循環血管的解剖結構和血流代償范圍，準確定位動脈狹窄或閉塞的錨點，但是DSA具有侵襲性和操作復雜，價格昂貴等不利條件，因此在臨床上不易推廣；另外，DSA操作中高壓注射對比劑對血管結構、血流動力學產生的影響可能會影響對末端細小側支血流的評價；DSA的最大問題是無法定量的側支血流，但目前仍有很多基于DSA的腦側支血流的評價量表在臨床使用，他們將DSA的發現進行分級和分層來對側支血流進行顯示和評價，如對急性缺血性腦血管病中風使用的改良腦梗死溶栓分級(modified thrombolysis in cerebral infarction score,mTICI)評分量表[4]，美國介入和治療神經放射學會/介入放射學會(ASITN/SIR)側支循環評估量表[5]，它也是急性卒中血管內治療臨床試驗中使用最廣泛的量表，它將側支血流分位4級：在缺血區域看不到側支血管的作為0級；缺血區域周圍側支血流緩慢，部分側支缺損區域持續存在的作為1級；而有快速側支血流到達缺血區域的邊緣位置，但部分缺血區域持續存在，部分區域有側支血流進入者作為2級；靜脈期側支血流完全緩慢進入缺血區者定義為3級；靜脈晚期，缺血區域通過逆行的血流灌注，血流快速而完全的進入整個缺血區域者作為4級。0～1級為側支循環較差，2級為側支循環中等，3～4級為側支循環良好。有多項研究證明ASITN/SIR側支循環評估量表是評價缺血性卒中患者腦側支血流的可靠方法[6-7]。此外，Christoforidis等[8]也提出了一種基于DSA的側支循環評估量表，該標準將側支循環狀態分為5級：1級。在整個閉塞血管遠端供血區內均可見重建血管；2級。血管重建發生在閉塞血管相鄰的近端部分；3級。在閉塞的血管相鄰的血管節段遠端出現血管重建；4級。側支血管重建在閉塞血管遠端兩段重建；5級。沒有側支血管重建。但這種側支評價量表在臨床上并不常用。

2.2TCD技術 TCD的最大缺點就是主觀性，它的結果過于依賴操作者的經驗和手法，檢查結果可重復性差，但TCD可以無創性的實時反映腦血流的流速、側支狀態和腦血管對缺血的應對情況，直接測量血流速度、側支數量、血管收縮反應，而且操作簡單。文獻報道TCD利用分流血流信號(flow diversion，FD)評估軟腦膜側支血流時的敏感度和特異度分別為81.1%和76.7%，陽性預測值和陰性預測值分別為70.8%和85.2%[9]，在評估基底動脈側支循環時對交通動脈和側支血流的敏感度分別為95%和87%，特異度分別為100%和95%[10]。TCD主要反映前交通動脈、后交通動脈、眼動脈及軟腦膜動脈的側支情況，主要對Willis環的評估能力較強。

2.3多層螺旋CT成像技術 隨著螺旋CT技術的快速發展，相關的軟件系統也在不斷變革，其中的CTA技術也是一種相對無創的側支血流評價手段，它在評估解剖結構，尤其是Willis環的結構中具有很高的準確性，與DSA的一致性為90%，但是傳統的單時相CTA由于側支血流的延遲到達，所以對側支血流的顯示能力比順向血流要差[11]，因此，臨床目前更多應用的為多時相CTA成像技術來評估腦側支血流的情況，但其相對增加的輻射劑量仍然在某種程度上限制了其在臨床上的廣泛推廣。根據多期螺旋CT的CTA成像，按照艾伯塔省中風項目早期CT評分(alberta stroke program early CT score，ASPECTS)進行的一項評估血栓切除的國際多中心隨機對照實驗研究顯示側支循環良好的急性缺血性卒中患者，及時給與血管內治療可以改善腦神經功能缺損的狀況，降低病死率[12]。由于CTA簡單及快捷的掃描方式，出現了多種基于CTA掃描技術的針對腦側支循環的評價手段，其中包括Tan等[13]的評價系統，這種方法主要基于單期CTA成像及最大密度投影技術來評估軟腦膜的側支循環血流狀態，0～1分定義為側支循環較差，2～3分定義為側支循環良好；大腦前動脈-大腦中動脈和大腦后動脈-大腦中動脈區域側支循環評分系統[14]，該系統是評估大腦中動脈M1段閉塞伴有或不伴有頸內動脈顱內段阻塞患者的二維多平面重組的動態CTA影像，與正常側半球相比較，患側半球大腦前動脈-大腦中動脈區域和大腦后動脈-大腦中動脈區域的側支循環評分均為0～5分，總分是10分；Mass側支循環分級系統[15]是Mass等分析患側和正常側半球的側裂池動脈血管和軟腦膜血管，并將其進行分級，另外還將前交通動脈與后交通動脈的狀態進行了分級；Miteff側支分級系統，是Miteff等[16]利用單期CTA圖像三個軸面(軸位，冠狀位及矢狀位)的最大密度投影圖像中側支血管的狀態進行分級。

CT灌注(computed tomography perfusion, CTP)技術屬于功能成像技術[17]，在注射對比劑(常用碘制劑)后對興趣區進行多期連續掃描，獲得感興趣區域的時間-密度曲線，經過計算得到平均血流量(cerebral blood flow,CBF)(指每100 g腦組織中每分鐘的血流毫升數),平均血容量(cerebral blood volume,CBV)(每100 g腦組織中含血量),達峰時間(transit time to the peak,TTP)(對比劑到達腦區的主要動脈時開始直至對比劑達到最大量的時間)和平均通過時間(mean transit time,MTT)(對比劑從顱內動脈到達顱內靜脈所需要的時間)這四個參數指標，這四個指標的不同組合，分別對應腦血流的不同狀態，如TTP增加，MTT正常，相對腦血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)減少，相對腦血容量(regional cerebral blood volume,rCBV)正常指向腦灌注不足；TTP及MTT延長，rCBF正常或增加，rCBV正常這指向側支循環良好；TTP及MTT增加，rCBF明顯減少，rCBV正常或增加，與rCBF不一致，這種狀態指向腦梗死的缺血半暗帶，有可挽救的腦組織；TTP及MTT增加，rCBF和rCBV都明顯減少，則指向腦梗死核心區等等。近年來，CTP技術參與和支持了多項經典的國際多中心研究項目[18-19]，是一種適合臨床推廣的也是目前臨床上應用最廣的評價腦血流動力學狀態的功能成像技術。

2.4氙氣CT成像技術 氙是一種無色、無味、無臭及化學性質極不活躍的稀有氣體，為元素周期表中第十八族元素之一，它具有較高的X線吸收率，人們發現吸入氙氣后，氙氣會跟隨血流迅速進入腦組織內，不同的血流量和分布就有不同的氙氣含量，依據這種特性，針對氙氣反映腦血流的研究也逐漸開展起來，隨著氙穩定性同位素的發現，氙氣CT成像逐漸應運而生，早在1977年，就嘗試利用氙氣來測量腦血流CBF，1978年就報道了利用氙氣作為對比劑進行CT的CBF測量[20]。隨著計算機、螺旋CT及相關應用軟件的快速發展，逐漸開發出商用的氙氣CT掃描系統，后處理系統將采集到的利用氙氣作為示蹤劑的影像數據計算后得到不同區域的腦CBF值來反映血流的變化。氙氣CT血流分析的最大優點在于它能夠定量的分析不同腦區的血流變化和腦血流儲備能力，并且對設備硬件要求不高，掃描速度快。但是氙氣CT僅僅能反映CBF這一血流指標，而無法進行腦代謝研究，另外，氙氣CT的采集對操作人員和接受者具有很高的要求，受試者要嚴格配合檢查者，受試者的狀態要求也較為嚴格，氙氣CT還是在多個研究中心得到使用[21]，但近年氙氣CT在臨床和科研領域應用逐漸減少。

2.5磁共振成像技術 當前隨著磁共振技術的日新月異，以磁共振腦灌注成像為代表的神經功能成像技術在臨床與相關科研領域深入開展，依靠其多模態、多序列、多參數的特點，MR成像已經成為腦側支循環評價的重要工具。最先應用于腦灌注研究的是采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列的動態磁敏感增強腦灌注成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging,DSCPWI)，也叫T2*灌注或者神經灌注，對比劑多采用離子型非特異細胞外對比劑-二乙烯三胺五乙酸釓(gadolinium diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)在快速注射順磁性對比劑后，對比劑進入興趣區腦組織的血管床后導致局部的磁敏感性增加，引起局部磁場的變化，導致局部臨近氫質子的共振頻率變化，利用快速成像序列記錄并檢測混有對比劑的血液首次流入興趣區腦組織時，得到的時間-信號強度曲線，分析曲線，計算每個像素得到rCBF、rCBV、MTT及TTP等指標，通過這些指標反映腦血流動力學的變化，對側支循環的評估方法類似CTP，當血腦屏障完整時，對比劑在血管內，可以較為準確的評估血流，但是當血腦屏障不完整的時候，可形成增強的T1弛豫效應，導致腦組織內信號增高，造成rCBV被低估。T1動態增強灌注成像(dynamic contrast enhanced,DCE)是另一種基于Tofts模型的通過注射對比劑的MR灌注成像方法，它主要是利用T1權重的序列(自旋回波序列或梯度回波序列)通過對比劑縮短組織T1值來造成興趣區內的T1信號增高，在通過連續的動態掃描，生成時間-信號強度曲線，來計算相應的半定量參數，如相對強化率，TTP，T0，最大強化倍數等等，通過這些指標來分析評估血流動力學變化及其預后。滲透性分析DCE是另一種注射對比劑基于兩室模型和三室模型的動態增強灌注，它與上面的T1-DCE的最大不同就是它以檢測和定量評估微循環為主。該方法多采用梯度回波序列，一般對時間分辨率要求較高，它定量檢測的參數有容量轉運常數(Ktrans)，速率常數(Kep)，血管外細胞外間隙容積分數(Ve)，血管內容積(Vp)等，這種灌注成像主要應用在對盆腔(如子宮及前列腺)和鼻咽癌的評估中。Lebihan等[22]開發出另一種基于雙e指數模型的可同時獲得灌注和擴散加權信息的灌注成像方法-體素內不相干運動成像(intra voxel incoherent motion，IVIM),IVIM運動是指在給定體素內和測量期間呈現方向和(或)振幅速度分布的平移運動。假設隨機定向毛細血管中的血流模擬了偽擴散過程，因此它可以被用來估計組織中的灌注，IVIM不需要注射對比劑，目前相關研究已經在腫瘤灌注研究領域得以開展。

從1992年Detre等首次使用連續脈沖標記頸動脈而獲得大鼠的腦部灌注圖，到2012年國際醫學MRI協會、歐洲動脈自旋標記成像(arterial spin labeling,ASL)和癡呆研究中心正式撰寫了ASL技術及應用的白皮書為止，ASL技術逐漸的從實驗推廣到了臨床，到目前為止，ASL技術適用的領域包括腦血管疾病、癡呆和腦腫瘤。實踐證明，ASL技術是一項無創、可重復強，簡單快捷的灌注成像技術，它的基本原理是利用血液流入腦組織時改變了腦組織的磁化狀態，利用MR設備獲取這一變化。采用飽和及反轉脈沖序列來標記血液，被標記后的血液類似于一種內源性的示蹤劑，通過跟蹤和捕獲這種內源性示蹤劑的動態變化，獲得量化腦血流量(cerebral blood flow,CBF)的演變信息。ASL的優勢不僅僅在于它不需注射外源性對比劑，更重要的是它采用了全新的灌注成像原理及方法，它采用180度脈沖在頸內動脈水平標記血液內的質子，這些被標記后的質子通過一定的時間流入事先選定的識別采集區進行采集，之后得到標記圖像和控制圖像，用控制圖像減去標記圖像即得到顱腦血流灌注圖像。根據標記脈沖序列的不同，ASL可以分為連續式標記，脈沖式標記及偽連續式標記。由于pCASL具有SAR值低，信噪比高及灌注均勻等特點，所以當前臨床主要使用pCASL成像方法。根據圖像的采集模式不同，ASL又可分為2D、3D及4D等類型，其中3D pCASL是2012年ASL技術及應用白皮書中推薦的掃描方式。在2016年，Lyu等[23]采用多PLD的3DpCASL技術成功的定量和評估了腦內側支循環，并將其結果與ASITN/SIR側支循環評估量表進行了相關分析，結果顯示其研究結果中采用的能代表側支循環能力的晚期逆向到達血流比率與ASITN/SIR有很好的相關性，這種對于顱內動脈血流動力學的定量方式，是一種全新的研究和臨床應用方法，在未來具有很好的推廣前景，但到目前為止這種多PLD的3DpCASL技術仍有諸如相關后處理軟件有待完善、相關指標為數據經驗值、無法絕對個性化指標的準確性和精確性等局限性。

由于ASL技術在相關領域內的優勢，目前在科研領域出現了包括血管編碼動脈自旋標記(vessel-encoded ASL,VEASL)技術、超選擇性動脈自旋標記技術(superselective PCASL)、靜脈血氧飽和度測量探測技術，如TRUST技術和QUIXOTIC技術在內的多項基于ASL技術的新領域、新研究，這些技術都能夠更精確地測量興趣區腦質內的CBF及定位供血動脈下游的供血區域。VEASL技術與傳統的ASL技術不同的是它可以同時對單獨的血管進行標記，來計算和顯示單獨血管供血區的CBF進而形成生動形象地展示不通血管供血區域的血流狀態的腦血流分布圖，這種成像技術為評估不同的病理狀態下腦循環的平衡機制提供了更多有用的信息，這種技術是在標記層面內額外施加一個橫向的梯度場，從而改變了不同位置的標記狀態來實現的，它可以同時對多支血管進行標記，區域動脈自旋標記技術(territorial ASL，T-ASL)就是通過VEASL技術來實現的，但是VEASL技術也有后處理復雜、血流標記效率不穩定及仍不能直接量化血流等限制[24]。與VESAL不同，PCASL成像通過在施加垂直于標記層面的梯度磁場，產生一個焦點，這種梯度磁場隨時間而變化，來實現單只動脈血管的選擇性自旋標記，它的主要優勢是即便在感興趣動脈附近有非常鄰近的血管時仍然能夠精確地標記興趣區內的血流而實現興趣血管供血區的腦血流圖，但是它需要更長的掃描時間，而且需要事先使用MRA成像對每只血管進行定位及制定掃描計劃[25]。基于自旋標記的T2馳豫時間(T2 relaxation under spin tagging,TRUST)測量與相位對比技術與氧攝取及組織消耗定量(quantitative imaging of extraction of oxygen and tissue consumption,QUIXOTIC)技術是兩種基于T2馳豫測量來計算靜脈血氧飽和度的成像方法，評價靜脈血氧飽和度是評估正常及病理狀態下腦血流、腦代謝及腦組織代償能力的有效方法[26]。

2020年，Kim等[27]在對一組154例單側頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞8 h內的急性腦梗死患者研究中，提出了基于MRA影像數據的MR急性缺血性卒中側支血流評分系統(MR acute ischemic stroke collateral,MAC)，該評分系統基于對比劑注射后MRA的影像數據，采用低劑量動態增強MR血管成像，重復采集從主動脈弓延伸至顱頂(包括全腦)的冠狀面原始三維MRA數據，根據大腦中動脈和上矢狀竇的信號強度-時間曲線得到由動脈、毛細血管、早期和晚期靜脈期相的多時相血管影像組成的原始數據，并經過Matlab軟件進行計算得到MR血管造影側支圖，該評分系統將側支血流分為6個分值，每一個分支都有相應的MRA影像標準對應。5分為側支血流豐富，4分為側支血流良好，3分是指中等到好的狀態，2分為中等到差的側支狀態，1分為側支血流差，0分為側支血流極差或無側支血流。研究中將次評分系統與患者的神經功能缺損及預后進行了相關分析，結果顯示MAC分級系統與神經功能預后成線性負相關。這種評估分級系統在應用與臨床前仍需大樣本的深入研究。

目前的二維相位對比MRI(two-dimensional phase contrast MRI,2D PC MRI)能夠反映動脈血管的解剖學形態、計算血流速度及血流壓力梯度等等指標，而更新的帶有時間分辨率的三維相位對比MRI，也被稱作四維血流磁共振成像(4D flow MRI)能夠得到比二維MRA更先進的三維血流圖像，它從多個方向采集和獲取血流信息，不僅可以顯示血流方向、血流速度，還可以通過后處理計算得到壁面剪切應力和壓力梯度等多種新型指標，4D flow MRI應用前景廣泛，可以應用于包括心臟、腦血管及周圍血管在內的血流動力學評估。Ando等[28]采用4D flow MRI技術與單光子發射型計算機斷層儀(single photon emission computed tomography, SPECT)成像相結合進行多參數分析評估一組頸內動脈狹窄患者的大腦中動脈供血區的平均流量率、動脈搏動及腦側支循環狀態等多種指標，研究發現這些指標與SPECT計算得到的腦血管儲備(cerebral vascular reserve，CVR)密切相關。在Holmgren等[29]的一項以研究顱內動脈搏動性對腦血流產生的影響的實驗中，結果顯示4D flow MRI可以成功的評價腦動脈搏動、腦動脈的順應性及腦血管的阻力。這些最新的研究都是4D flow技術在未來深入應用于腦血流動力學及對腦側支血流評估深入研究的基礎。

2.6單光子發射CT及正電子發射斷層成像技術與傳統的利用碘和釓制劑作為對比劑的CT和MRI影像學評價手段不同，SPECT和正電子發射型計算機斷層掃描儀(positron emission computed tomography,PET)是基于放射性示蹤技術，是一種純粹的功能和代謝成像方法。利用放射性核素或特殊的具有放射性的化合物作為內源性對比劑，隨血流流動并且由設備探測顯影，這種示蹤劑成像不僅可以用來分析、定位、CBF，而且還可以顯示受體、功能及代謝。平衡法、放射自顯影方法和動力學方法是核素成像中評估CBF的常用方法，它們主要應用于評估腦血管疾病中腦動力學、半暗帶確定，腦腫瘤的評估與療效評價等等領域，PET或SPECT可以對患者兩側大腦半球的灌注機代謝狀態進行比較和評估，分析兩側的差異，從而間接的分析和評價腦側支血流的代償能力。應用于腦血流灌注的示蹤劑主要包括親脂并且可以透過血腦屏障的123碘-碘安非他明、可以從親脂轉化為親水性，從而保留在大腦中的99m锝-雙半胱乙酯和99m锝-六甲基丙烯胺肟，123碘-碘安非他明反映了掃描時大腦內示蹤劑的分布狀態，而99m锝-雙半胱乙酯和99m锝-六甲基丙烯胺肟反映的是注射時示蹤劑的分布，這些示蹤劑與CBF密切相關。核素腦灌注的主要方法包括定量CBF測量和基于體素的統計學計算。隨著更新型的示蹤劑不斷的開發和研制出來，未來的PET和SPECT在腦灌注及腦側支循環的評價、腦代謝的狀態等領域的研究會更加深入[30]。

3 腦側支循環影像學評估的未來與展望

正如前面所說，對于腦缺血側支循環的基礎與臨床研究的歷史就是一部神經影像對于腦側支血流從認識、識別，到形態、解剖學評估，再到功能影像評估的進化和發展史，期間與醫學影像關鍵技術的不斷突破密不可分，很多技術突破帶來的影像診斷與影像評估手段的進步在以前是無法想象的。尤其是高場強MR設備在臨床的快速推廣，目前已經形成了以功能成像為主，結構成像為輔的高級腦血流動力學評估模式。但是目前對于影響腦側支循環的確切機制和演變仍有待深入研究。隨著由更加強大的影像硬件設備及影像分析軟件支撐的CT或MR功能成像技術、分子影像學和諸如4D flow MRI這樣的4D技術等等高級成像方法的快速、深入的發展，一定會在未來給腦血流動力學的分析帶來全新的形式和方法，在未來會形成以功能成像及分子影像為主、多種成像手段相結合的腦血流動力學評估模式和方法，這將有可能徹底揭示人類腦血流動力學、腦側支循環的機制和影響因素，為臨床提供更加精準的影像學數據和評估手段。