非化療藥物和膳食植物化學物腫瘤輔助治療作用

徐嘉俊，張卓帆，周燕軍

（浙江大學醫學院附屬第一醫院藥學部，浙江杭州 310000）

癌癥仍然是全球第二大死亡原因，化療與放射治療和免疫治療一起被認為是各種癌癥的常規治療方法[1]。近年來，雖然在新型抗腫瘤藥物的發現和合成方面取得了較大的進展，但單一化療的臨床結果仍然不理想。為了增加化療的有效性，通常予以2 種或更多在腫瘤細胞中有不同的靶點的抗癌化療藥物聯合治療。傳統聯合治療的臨床效果并不總是令人滿意，越來越多的證據表明[2-3]，許多非化療藥物和膳食植物化學物質可用于補充化療，以提高聯合治療的結果[4-8]。與使用2 種或2 種以上不同抗癌藥物的傳統聯合治療相比，將非化療藥物和膳食植物化學制劑作為佐劑是一種更安全、更經濟的治療方法。

1 影響抗癌治療的重要信號通路和關鍵蛋白分子

研究表明，非化療藥物或植物化學藥物與傳統抗腫瘤藥物的協同作用可能是通過調節多種信號通路和關鍵蛋白，導致細胞凋亡增加、耐藥減弱、腫瘤干細胞樣細胞減少[9]。

1.1 PI3K/AKT/mTOR 通 路 PI3K/AKT/mTOR 通 路在細胞周期調控中發揮重要作用。在生長因子的刺激下，PI3K 的磷酸化可以激活AKT，進而調控包括mTOR 在內的下游分子。該通路可通過上調抗凋亡基因BCL-2，下調促凋亡基因BAX，被證實與癌細胞的生長和存活直接相關。通過磷酸化kB 抑制劑，該途徑可激活NF-kB，進一步促進腫瘤進展[10-12]。老藥新用的藥物（包括阿司匹林和塞來昔布的非甾體抗炎藥及某些抗高血壓藥物）和植物化學物質（如姜黃素，白藜蘆醇和槲皮素）可通過直接抑制AKT磷酸化的發生，這是其抗腫瘤機制之一；此外，通過影響調節蛋白，10 號染色體上檢測到的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN），阻斷磷酸化過程，間接抑制PI3K/AKT/mTOR 軸。

1.2 JAK-STAT 信號通路 JAK-STAT 信號通路在細胞膜受體向細胞核傳遞信號中起著重要作用，是多種信號通路的關鍵節點。JAK 的激活是由細胞因子與細胞因子受體結合驅動的，之后2 個STATs 將被磷酸化，隨后形成二聚體。STAT 二聚體轉位至細胞核，誘導靶基因轉錄調控細胞免疫、增殖、分化和凋亡。JAK-STAT 信號通路的過度激活導致BCL-2、BCL-XL 等抗凋亡蛋白的過度表達，促進癌癥的發生和進展。此外，JAK-STAT 通路在免疫抑制細胞因子的分泌中能夠起關鍵作用，進一步加重免疫抑制TME 異常。姜黃素、白藜蘆醇、槲皮素等植物化學物質通過阻斷STAT 二聚體的核易位，可抑制腫瘤進展，糾正TME 的免疫抑制，與化療、免疫治療或基因治療協同作用[13-15]。

1.3 MAPK/ERK 通路 MAPK/ERK 通路將信號從細胞表面受體傳遞到細胞的DNA。ERK 通路可在激素、生長因子、環境影響等多種細胞外信號的刺激下被激活。活化的ERK1/2 （MAPK）經MAPK/ERK 激酶（MEK1/2，又稱MAPKK）磷酸化后，轉位到細胞核內，誘導各種與癌細胞增殖和存活有關的靶基因轉錄，從而導致惡性腫瘤發生。以往的研究表明ERK1/2 可以通過誘導泛素相關的降解來影響轉錄因子的活性，從而參與腫瘤的發生。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）通過阻斷MAPK/ERK 信號通路，消融由血管緊張素II （Ang II）誘導的血管緊張素受體的活化，從而發揮抑制腫瘤發展的作用[16-17]。干擾EKR1/2 進入細胞核也被證實導致對癌細胞的抑制，即為姜黃素的化學增敏作用的原因。

1.4 WNT/p-catenin 信 號 通 路 WNT/p-catenin信號通路通過細胞表面受體將信號從蛋白質傳遞到細胞，參與了胚胎發生和成體組織生成過程中的多種發育事件，調控細胞的分化、增殖和遷移。WNTs 是一種分泌性糖蛋白，通過與卷曲（Fz）受體家族結合，可刺激大量的細胞內信號轉導，并阻止B-catenin 在細胞質中的破壞，從而使細胞質中的p-catenin 能夠轉移到細胞核，促進了C-MYC 和Cyclin D1 等多種有絲分裂基因的轉錄，促進了癌癥的發生和發展[18]。此外，WNT 已被鑒定為上皮-間充質轉化（EMT）的關鍵誘導劑，與腫瘤轉移有關。阻斷WNT/B-catenin 信號通路可通過拮抗WNT與Fz 受體結合或促進細胞質p-catenin 降解來實現，這是多種重組非化療藥物或植物化學物質抗腫瘤作用的主要機制。例如，二甲雙胍可以通過影響關鍵蛋白的活性來抑制p-catenin。通過調控WNT/B-catenin 通路，改造后的非化療藥物和植物化學物質可以靶向腫瘤轉移，實現與傳統抗腫瘤藥物的協同作用。

1.5 NF-KB NF-KB 是一個小型家族蛋白，在所有哺乳動物細胞中調節多個基因的轉錄，從而控制細胞的增殖和生存。NF-KB 的激活可以通過kB 抑制劑（IkB）的降解來響應細胞外刺激，包括活性氧（ROS）、紫外光（UV）或金屬離子。AKT 也可導致NF-KB的激活和釋放。活化的NF-kB 進入細胞核，增加BCL-2 等抗凋亡蛋白、C-MYC、Cyclin D1 等有絲分裂蛋白和促炎因子IL-1b 的表達[19-20]。NF-KB 激活后，關鍵蛋白和細胞因子的改變促進了癌細胞的增殖和存活，并有助于逃避免疫監視。因此，NF-KB的阻斷被證實是二甲雙胍等多種植物化學物質抗腫瘤作用的主要機制。NF-kB 可通過誘導COX-2 表達加重TME，部分非甾體抗炎藥可拮抗誘導的促腫瘤活性。

1.6 AMPK AMPK 是細胞代謝的中樞調節劑，可在低ATP 水平時被激活。活化的AMPK 通過促進ATP 生成過程的信號轉導，抑制ATP 消耗過程，從而提高ATP 水平。此外，它還通過影響多種蛋白質和轉導信號通路的活性來抑制癌癥的發展。例如，通過磷酸化結節性硬化癥復合體蛋白-2 （TSC2），激活的AMPK 抑制mTORC1，從而抑制癌細胞增殖，還能促進促凋亡蛋白p53 的表達，導致癌細胞的凋亡[21]。對Forkhead 轉錄因子（FOXOs）的抑制也有助于激活AMPK 的抗腫瘤功能，導致CSCs 的形成受到抑制，使癌細胞對化療藥物的反應變得敏感。二甲雙胍的抗糖尿病功效與其在AMPK 上的激活有關，從而使其成為抑制腫瘤發展的候選藥物和傳統抗腫瘤治療的潛在輔助藥物。

2 非化療藥物和膳食植物化學物質作為佐劑用于常規抗腫瘤治療

2.1 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 新的證據證明，慢性炎癥在各種癌癥的發展中起著關鍵作用。不僅是炎性細胞因子分泌細胞促進癌細胞的增殖，活性氧和氮（RONS）水平的升高也增強了DNA 損傷，增加了腫瘤的惡性程度[4]。此外，浸潤腫瘤的炎性細胞通過分泌IL-6 等多種促腫瘤細胞因子，刺激JAK/STAT3信號通路，促進腫瘤的發生發展，進一步促進了腫瘤的進展。流行病學研究表明，非甾體抗炎藥可能是很好的化學預防藥物，并可與化療藥物協同治療乳腺癌、胃癌和結直腸癌。既往研究表明[8]，直接抑制環氧化酶2（COX-2）活性是NSAIDs 抗腫瘤作用的主要機制之一。如COX-2 選擇性NSAID 藥物塞來昔布可降低MDR1 mRNA 表達和P-gp 蛋白表達水平，從而逆轉乳腺癌細胞耐藥，促進體內外抗腫瘤療效。對COX-2 的抑制也通過干擾轉導信號通路的活性來抑制癌細胞的增殖。塞來昔布可上調PTEN 的表達，進而抑制AKT 的磷酸化，通過抑制PI3K/AKT 軸，與泛組蛋白去乙酰化酶抑制劑協同抗人唾液腺腺樣囊性癌細胞[19,21,22]。

2.2 抗糖尿病藥物 糖尿病患者可能會增加各種癌癥的風險，糖尿病癌癥患者的死亡率高于非糖尿病患者。這可能是因為糖尿病引起的高血糖和血脂異常會導致血管損傷，引發氧化應激和炎癥反應，導致癌癥的發生。二甲雙胍是治療II 型糖尿病的一線藥物，近年來作為一種潛在的抗癌藥物被多次報道[4,8,10]。二甲雙胍可以激活AMPK，從而抑制mTORC1 和mTORC2 信號通路。研究表明，添加二甲雙胍可降低胰腺癌細胞系常用化療藥物的半數最大抑制濃度（IC50），其機制可能與二甲雙胍對AMPK 的激活及其對mTORC1 的抑制有關[23]。通過激活AMPK并隨后影響其下游基因，二甲雙胍也可能導致各種癌癥的耐藥逆轉。

2.3 抗高血壓藥物 Anbertenan 和RAS 在大多數組織的上皮細胞中廣泛表達，可作為與其他抗腫瘤藥物聯合治療的良好靶點。血管緊張素轉化酶（ACE）和血管緊張素Il（Ang）作為RAS 的主要成分，已被證實參與了腫瘤的發生和發展CE 首先將血管緊張素1（Ang I）轉化為Ang IL，然后將Ang Il subse 通過與Ang III 受體結合（ATIR 和atrrl），tartargls 顯示調控功能，然后誘導ATR 激活，進而導致各種信號通路的激活，包括MAPK/ERK通路和PBK/AKT 通路，有助于調控生長、粘附、侵襲、和某些類型癌細胞的遷移，逆轉藥物誘導的耐藥[24-25]。

2.4 植物化合物 研究表明，植物化學物質可以影響癌細胞的EMT 過程，抑制CSCs 的發展，從而避免腫瘤的轉移[26]。值得注意的是，大多數植物化學反應都表現出腫瘤特異性的細胞收縮性，對正常細胞的傷害輕微甚至沒有。這種選擇性可能與腫瘤細胞和正常細胞代謝模式的差異有關。姜黃素可以通過調節包括NF Cyclin D1 和BCL-2 在內的重要蛋白的表達或活性來影響癌細胞的增殖和轉移，還可通過直接抑制癌癥CDK 中Pep 的表達，逆轉PTX 耐藥。莪術素對STATD 的直接抑制作用與抗腫瘤作用有關。有研究發現，姜黃素可以選擇性地提高CLK 的抗腫瘤療效；且在癌癥患者的外周系統中，使用金橙黃素可以減少調節性T 細胞的數量[27]。結果表明，鹿茸素可通過改變分化免疫細胞比例，對免疫抑制的TME 有一定的修復作用。白藜蘆醇可以通過直接影響外排泵來逆轉癌細胞的耐藥，可下調MCF7/ADR中的p-catenin，導致EMT 的降低，csc 形成的抑制及對DOX 的修復[28]。但是由于植物化合物穩定性差、生物分布不確定以及潛在的藥物相互作用等缺點，都可能影響不同植物化學物質之間的協同作用。

3 傳統抗癌藥物與改用型非化療藥物及膳食植物化學藥物聯合治療的優勢、挑戰

鑒于臨床前研究的良好結果，為了提高各種癌癥的抗癌效果，臨床試驗已經進行可行性研究。已完成的臨床研究結果表明，通過應用非化療藥物作為常規抗癌藥物的佐劑，可得到理想的治療結果，降低藥物的毒性[25]。有研究發現塞來昔布和化療聯合應用顯著延長了患者總生存期，且能夠改善患者生活質量，減少不良作用[29]。

3.1 減少不良作用 與傳統的抗癌藥物相比，新型的非化療藥物和膳食植物化學物質對人體的耐受性更好，建議在腫瘤治療中聯合應用。三期臨床研究表明二甲雙胍改善了患者的生活質量慢性周圍感覺神經病變。姜黃素調節了癌癥治療的長期和全身性氧化和炎癥反應。吲哚美辛對于化學治療引起的機體疼痛有著顯著的改善作用。這些研究表明，聯合治療的效果傳統的抗癌藥物和非化療藥物膳食植物化學物質具有較好的輔助治療效果與減少不良作用。

3.2 經濟壓力減少 與傳統抗腫瘤治療的聯合治療相比，采用改良的非化學制劑或膳食植物化學制劑作為輔助治療，將是一種更經濟的治療策略，可增加經濟狀況差的患者獲得適當醫學治療。以前的研究表明，結合傳統的抗腫瘤藥物和植物化學藥物作為一種新的聯合治療方法，在有效、有效和經濟的癌癥治療中具有廣闊的前景。

3.3 小結 雖然聯合非化療藥物及植物化合物治療有諸多應用前景，但是該類極端的疏水性可能導致生物效價差，在腫瘤中藥物積累不足，限制了治療效果。一些親水性藥物的快速消退，也可能導致其生物利用度較差。植物化合物與抗腫瘤藥物的協同作用機制以及對正常組織細胞的作用機制，可能隨著植物化合物的抗癌作用變化，導致治療窗口的不確定性。

綜上所述，癌癥已被證明是全球死亡的主要原因之一，在其發展和進展過程中與各種疾病有關。在細胞水平和動物水平，及臨床證實的化學療法預防效果，利用老藥新用和植物化學物質作為佐劑聯合傳統的抗腫瘤療法具有令人鼓舞的前景，有效和安全的癌癥治療。此外，這將增加為低收入地區的病人提供適當的癌癥治療。但是仍然需要進一步驗證了非化療藥物應用于抗癌的可行性。