終止結核病流行須加強結核分枝桿菌潛伏感染高危人群篩查和預防性治療的管理

馬艷 陸偉 高磊 初乃惠 周林 成詩明

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的慢性傳染病，但人體感染MTB后絕大多數感染者處于結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)狀態，5%～10%的LTBI者一生中會發展為活動性結核病[1]。導致LTBI發病的危險因素包括免疫功能受損者(包括HIV感染和醫源性免疫抑制劑使用者)、糖尿病患者和老年人等。實現終止結核病流行的策略目標除早期發現結核病患者外，更要對LTBI者開展預防性治療以阻斷發病，這也是世界衛生組織(World Health Organization，WHO)在全球推薦的重要策略之一。

一、LTBI流行及預防性治療現狀

2015年，聯合國的所有成員國通過了WHO提出的終止結核病策略和目標[2]，即到2030年結核病發病率下降到10/10萬，結核病死亡例數較2015年減少90%，其中，將LTBI者進行系統性的篩查和預防性治療作為策略目標三大支柱的重要內容，逐步消除LTBI。為實現“終止結核病”目標，WHO提出2015年到2020年，結核病發病率年遞降率應為17%。然而，2021年WHO全球結核病報告顯示2015—2020年遞降率僅為2.8%，與預期下降目標相差甚遠。不僅如此，2018年聯合國高級別會議上承諾2018年至2022年，全球接受LTBI預防性治療人數至少達到3000萬。然而，在2018—2020年間，全球LTBI者進行預防性治療的人數為870萬，僅占目標數的29%，與目標值相去甚遠[3]。

2020年全球有1/4人口感染了MTB，估算感染人數約20億，其中，15歲以下兒童LTBI人數約占總感染人數的6%[3]。我國2000年第四次全國結核病流行病學抽樣調查結果顯示，全年齡組結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)硬結平均直徑≥10 mm者占28.3%，以此推算全國LTBI人數約為3.6億。近期發布的《全國結核分枝桿菌潛伏感染率估算專家共識》估算2013年我國5周歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為18.1%(95%CI：13.7%～22.4%)，15周歲及以上人群結核分枝桿菌潛伏感染率為20.3%(95%CI：15.6%～25.1%)，感染率隨年齡增長而升高，同年齡段內男性高于女性[4]。一項來自40項研究的Meta分析表明，γ-干擾素釋放試驗(IGRA)檢測陽性的人群未治療者的結核病發病比率是接受治療者的3.09倍；而IGRA和TST兩者均陽性者，未經治療者的結核病發病比率是接受治療者的7.84倍[5]。來自貝寧等24家衛生機構開展了一項衛生系統干預措施對結核分枝桿菌潛伏感染管理(ACT4)的有效性和成本效果的研究表明，在研究的前6個月內，在干預地區符合接受結核病預防治療的家庭接觸者中，開始接受結核病預防治療的家庭接觸者的總體比例為21%。實施加強計劃活動后，開展結核病預防治療的比例提高到35%[6]。此結果提示，標準化評估、地方決策和實施衛生系統加強活動的戰略可以為擴大結核病預防提供機制，尤其是在中低收入國家。發現并及時對LTBI進行有效干預，預防其發展為活動性結核病，是一項重要的個人和公共衛生目標。既往研究表明，LTBI人群開展預防性治療達到60%～90%的保護效果[7]，可進一步降低發病率。

對LTBI者進行預防性服藥，是控制其發病的重要措施，也是全球降低結核病疾病負擔的一項重要措施。2018年WHO發布的LTBI更新版指南較為詳細地對LTBI檢測和預防性服藥人群進行了說明[8]。2020年3月發布了《結核病更新指南：結核病預防性治療》[9]。然而，WHO推薦的LTBI檢測和預防性服藥人群是基于當時所能獲得的有效證據，可能并不適用于所有國家。結合WHO發布的指南和我國的實際情況，我國于2020年發布的《中國結核病預防控制工作技術規范》中明確提出逐步對LTBI者中的結核病發病高危人群開展預防性治療，并明確了預防性服藥的對象，共4類人群：(1)與病原學陽性肺結核患者密切接觸的5歲以下兒童LTBI者；(2)HIV感染者及AIDS患者中的LTBI者，或感染檢測未檢出陽性而臨床醫生認為確有必要進行治療的個體；(3)與活動性肺結核患者密切接觸的學生等新近潛伏感染者；(4)其他人群：需使用腫瘤壞死因子治療、長期應用透析治療、準備接受器官移植或骨髓移植者、塵肺病患者，以及長期應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑的LTBI者[10]。此外，還特別提出各地區應根據當地實際情況選擇預防性治療的對象，指出上述1～3類人群為重點對象。由于LTBI人群基數大，在結核病高負擔(尤其是資源有限)的國家或地區，開展全人群LTBI篩查和干預是難以實施的。為此，需要針對LTBI高危人群進行干預，才能達到事半功倍的作用。目前，我國對LTBI高危人群篩查及預防性治療尚未系統全面的開展，因此，沒能獲得LTBI篩查和預防性治療全面的數據。

二、高危人群LTBI的發病風險

人體感染MTB后，MTB的生長或代謝被機體抑制，但又不能有效的清除，形成持續性的LTBI狀態。當機體免疫抑制、免疫系統功能不全、營養不良等導致抗感染免疫抵抗力下降時，MTB大量繁殖，從肉芽腫中播散，導致宿主發展為活動性結核病。此外，健康人與傳染性肺結核患者密切接觸，或短時間內吸入大量的MTB，會導致機體新近感染后短時間內發病。為此，控制LTBI的主要對象為高危人群[10-11]。高危人群主要包括以下幾類：

1.肺結核密切接觸者。除肺結核家庭密切接觸者外，學校、社區、企業、監管場所等與肺結核患者接觸的人群，都是LTBI高危人群。該人群與肺結核患者接觸時間長，或人口密度高、活動范圍局限等，致人群潛伏感染率高、發病率高。一項來自34個國家46個隊列研究的Meta分析對130 512名兒童進行了429 538人年的隨訪，期間診斷出1299例結核病流行病例和999例結核病發病病例。結核感染陽性而未接受預防性化學治療的兒童2年累計結核病發病率明顯高于結核病感染陰性的兒童，其中，5歲以下兒童的結核病發病率最高(19.0%)[12]。來自上海的一項研究表明，肺結核患者的密切接觸者發病密度為329/10萬人年，明顯高于該地區同期普通人群的結核病報告發病密度(29/10萬人年～30/10萬人年)。

2.HIV/AIDS者。AIDS是HIV感染所致的慢性全身性疾病。HIV主要破壞人體免疫系統，其感染者容易感染MTB且于感染后快速發展為結核病。武漢市13家HIV/AIDS定點治療單位對隨訪的2048例HIV/AIDS患者進行IGRA，陽性率為21.4%[13]。

3.兒童和學生。由于兒童處在生長發育階段，各組織器官及免疫系統功能尚未成熟和完善，容易受到MTB感染而發病。此外，學生尚有學習壓力，學習緊張、精神壓力大、休息時間少等原因將進一步導致機體抵抗力降低。再者，學校是人群高度集中的場所，學習、住宿環境相對擁擠，一旦發生結核病，容易在校園傳播，甚至發生學校聚集性疫情。2013—2015年北京市對63 135名高校新生進行TST篩查，陽性率為18.62%，強陽性率為4.31%，2年隨訪期間年均發病率為129.29/10萬[14]。近年來，我國發生的學校結核病聚集性疫情主要為初中和高中畢業班學生。

4.塵肺病患者和免疫系統疾病患者。塵肺病是一個長期的慢性的病程，患者氣道清除能力較正常人下降，肺廣泛的纖維化，造成血液及淋巴循環障礙，患者免疫功能低下，營養狀況不良；當環境密閉和通風不良時容易感染和傳播MTB。相關研究表明，對214例接塵作業工人塵肺患者進行IGRA，陽性率為63.08%[15]。除塵肺病外，長期使用免疫制劑、抗腫瘤壞死因子治療的患者、接受透析的患者、準備接受器官或骨髓移植的患者，因機體免疫功能受損，均是LTBI高危人群。

5.醫療衛生人員。醫療衛生人員，特別是結核病定點醫療機構從業人員，由于在工作環境中接觸肺結核可疑癥狀者或疑似肺結核患者的機會多，感染MTB的風險比較大。來自上海的研究團隊利用IGRA對128名結核病診療專業人員的LTBI情況進行檢測，發現其感染率為14.8%，工作年限≥3年者的陽性率為27.1%。伊朗的一項系統綜述對21項研究結果進行分析，發現伊朗不同地區的衛生工作者結核分枝桿菌潛伏感染率為7%～63%[16]。

6.糖尿病患者。糖尿病患者細胞免疫功能低下，糖、蛋白、脂肪代謝紊亂，糖尿病并發結核病的發病率是非糖尿病患者的2～5倍。相關研究表明，糖尿病并發結核病的發病率為14.9%～20.0%；在2型糖尿病患者中結核分枝桿菌潛伏感染率為11.4%；上海市長寧區調查發現，60～79歲老年糖尿病患者結核分枝桿菌潛伏感染率為17.21%[17]。其他如酗酒、吸煙、營養不良等，都在不同程度增加LTBI和結核病發病的風險[18]。

三、LTBI篩查方法

LTBI檢測的技術原理是通過檢測機體的結核病特異性免疫應答反應，表明機體是否受到MTB的感染。LTBI檢測方法分為皮膚試驗[包括TST和新型結核菌素皮膚試驗(C-TST)]和IGRA。TST操作簡單、不需要特殊設備和實驗室操作，但其抗原為結核菌素純蛋白衍生物(PPD)，含有200多種抗原成分與卡介苗和非結核分枝桿菌的抗原成分相同，在卡介苗接種覆蓋率高，或在非結核分枝桿菌的高流行地區，容易發生交叉反應。IGRA特異性較高，但需要收集人體外周全血或肝素鈉抗凝全血在實驗室特定的儀器上進行檢測。

我國自主研發上市的C-TST的原理，是采用重組結核桿菌融合蛋白(EC)作為免疫原，檢測機體是否受MTB感染[19-21]。重組結核桿菌融合蛋白(EC)系由高效表達結核分枝桿菌ESAT6-CFP10基因的大腸桿菌，經發酵、分離和純化后獲得的重組結核分枝桿菌融合蛋白制成。C-TST反應原理是Ⅳ型遲發型變態反應。當機體感染了MTB后，就會產生致敏T淋巴細胞，當注入重組結核桿菌融合蛋白(EC)時，致敏T淋巴細胞受相同抗原再次刺激會釋放出多種可溶性淋巴因子，導致血管通透性增加，巨噬細胞在局部集聚、浸潤，約在48～72 h，局部出現紅暈、硬結反應，測量紅暈和硬結并以直徑大者確定是否為MTB感染，以硬結最大直徑≥5 mm為陽性。C-TST在臨床試驗研究中，皮膚試驗表現為紅暈者更多。C-TST具有操作簡單、敏感度和特異度高的特點，其檢測結果不受卡介苗接種和非結核分枝桿菌感染的影響，對MTB感染和菌陰肺結核診斷的特異度高；因不受卡介苗接種的影響，對兒童結核病診斷具有更重要的意義。

四、LTBI預防性治療

1.化學藥物預防性治療：目前，化學藥物預防性治療常用治療方案為每日異煙肼治療6個月、每日利福平加異煙肼治療3～4個月、每日利福平單藥治療3～4個月，以及每周利福噴丁加異煙肼治療3個月。相關研究顯示，其可降低LTBI者的結核病發病風險[22-23]。

2.免疫預防性治療：注射用母牛分枝桿菌是我國自主研發并獲批上市的首個用于預防LTBI人群發生結核病的生物制品，目前正在接受WHO的評估[3,24]。臨床研究表明，注射用母牛分枝桿菌的不良反應發生率為0.6%(按針次計算)，主要表現為輕度皮疹、低熱、局部紅腫硬結，均為一過性反應，可自行恢復。注射用母牛分枝桿菌對LTBI人群預防性治療大規模Ⅲ期臨床試驗研究中，對LTBI人群間隔2周給藥1次，全程給藥6次后，觀察組肺結核發病率明顯低于安慰劑組，保護效力達54.7%(95%CI：29.8%～70.8%)，具有安全性好、保護效果穩定、療程短等優勢。注射用母牛分枝桿菌適用于15～65歲LTBI人群，并且，隨著擴大臨床應用的研究，使用人群的年齡范圍將進一步擴大。

五、LTBI篩查和預防性治療的干預和管理

盡管目前LTBI篩查和預防性治療得到越來越多的關注，但切實做好LTBI篩查和干預管理，使其成為終止結核病策略的技術支撐，仍面臨諸多困難和挑戰，需要進一步加強相關工作，主要建議如下：

1.將LTBI篩查和預防性治療納入各級結核病防治規劃。制定系統的實施計劃、多渠道增加經費投入，將LTBI防治工作經費納入本級財政年度預算，合理使用公共衛生服務經費，調動基層醫療衛生機構、疾病預防控制機構和結核病定點醫療機構的積極性，確保工作有效落實。積極推廣LTBI檢測與預防性治療新技術，提高LTBI篩查與預防性治療的可及性和有效性。

2.落實LTBI高危人群主動篩查和干預。根據我國結核病流行病學特點和防治現狀，應加強對我國LTBI的高危人群進行主動干預。早期主動發現隱藏在人群中的傳染源，減少結核病在人群的傳播。相關研究發現，一例傳染性肺結核患者一年能感染10～15人。肺結核患者家庭密切接觸者中兒童MTB感染率達到50%及以上，在學校學生中傳染性肺結核患者沒有及時發現和隔離治療，短時間內可導致數十人或上百人的感染，甚或造成學校結核病聚集性疫情發生。控制傳染源，減少LTBI人群，這是從源頭上控制LTBI的重要措施。

3.加大科學研究，積極推廣使用新技術。近年來，在國家傳染病防治科技重大專項等相關科技計劃的支持下，針對我國LTBI流行病學、篩查和預防性治療方法等開展了大量的研究，獲得了我國LTBI流行病學的科學數據，研發上市了具有我國自主知識產權的LTBI檢測新技術，即重組結核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗試劑等。同時，注射用母牛分枝桿菌免疫制劑獲批上市，為預防LTBI者發病提供了新的方法。為此，在LTBI防控工作中，需要積極推廣用應用新技術，同時，探索優化并驗證集診斷、治療和預防于一體的LTBI綜合干預措施的試點，總結凝練形成可復制、可推廣的防控新模式和新策略，為進一步降低結核病發病率和病亡率提供科技支撐。

4.加強多部門合作，明確機構職責。將LTBI的篩查和預防性治療等干預措施，納入各級醫療衛生機構的職責，在患者就診、健康體檢和公共衛生服務等過程中主動落實。(1)各級兒童醫院(結核科)或綜合醫院、專科醫院兒科等對肺結核患者的家庭密切接觸者中5歲及以下的嬰幼兒、兒童進行LTBI篩查和預防性治療。(2)各級各類學校應組織新生入學體檢或在校期間肺結核密切接觸者LTBI篩查和預防性治療，由各結核病定點醫療機構、校醫院、基層醫療衛生機構、體檢機構等擔負體檢任務，屬地疾病預防控制機構應及時給予技術指導。(3)各結核病定點醫療機構、基層醫療衛生機構等對有肺結核患者密切接觸史的青少年，以及其他家庭成員等進行LTBI篩查。(4)對60歲及以上老年人，基層醫療機構應結合國家基本公共衛生服務體檢項目開展LTBI篩查和預防性治療，以及在健康體檢或臨床診療中注重老年人LTBI篩查、預防性治療和結核病檢查。(5)在AIDS防治定點醫療機構、結核病防治機構和臨床診療機構中對HIV感染者進行LTBI檢測和預防性治療。(6)矽肺患者應在職業體檢和職業病治療前進行LTBI篩查和預防性治療。(7)其他高危人群如糖尿病患者、糖皮質激素免疫抑制劑長期使用者等應在臨床醫療機構、基層醫療衛生機構進行LTBI的篩查和預防性治療。

5.加強健康教育，提高知曉水平。加大LTBI防治及預防性服藥相關知識宣傳的力度和深度，把LTBI危害和預防性服藥相關知識的健康教育工作切實開展起來，普及LTBI防治知識，提高大眾知曉率。在進行大眾宣傳教育的同時重點加強高危人群的宣傳。此外，做好醫務人員的宣傳工作和培訓。在宣傳方式方面，在有效利用傳統媒體(如電視、廣播、電影)、紙質媒體(報紙、雜志、書籍)等基礎上，積極探索應用新媒體(如互聯網社交媒體、微信、微博)加大宣傳；此外，可在利用有影響的重大事件或重要活動時機開展LTBI專場防治健康教育，也可結合典型案例進行宣傳。

6.做好登記工作，健全監督及評價機制，進行有效督導管理。規范LTBI篩查和預防性治療的登記管理，對評價篩查和治療覆蓋面以及實施質量是十分重要的。為此，各開展LTBI篩查的單位，不管是集體檢查或個人檢查均應該建立登記制度，定期進行統計分析。為了防止不規律治療和減少預防干預治療不良反應發生，保證服藥者的依從性并能順利完成療程，對實行預防性治療的對象進行登記，進行有效督導管理。建立監督管理制度，設立評價指標，定時進行質量考核和評估。

綜上所述，LTBI負擔較重，防治形勢嚴峻，要實現2035年終止結核病的目標，需要多措并舉，既要主動抓肺結核患者的發現和治療管理，也要系統性地抓LTBI篩查和預防性治療管理。2018年聯合國高級別會議將LTBI篩查和預防性治療作為全球結核病控制重要指標。WHO全球結核病防治行動2.0版，提出對每例確診的結核病患者的接觸者至少3人進行結核病預防性治療來擴大篩查和預防性治療范圍。隨著我國LTBI防治策略的不斷發展，LTBI檢測新技術和預防性治療新方法不斷創新，我們相信，做好LTBI人群篩查并對高危人群進行預防性治療將會加速我國結核病疫情的下降，開辟我國結核病防治新局面。