基于數據挖掘探討黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的用藥規律

程楷麗，劉煜德，王 嵩，李 榮，吳 輝，吳 偉

黃衍壽，教授，主任醫師，博士研究生導師，廣東省名中醫，先后擔任廣州中醫藥大學第一附屬醫院急診科主任、大內科兼心內科主任；為國家教委重點學科——中醫內科學心血管方向學術帶頭人，國家中醫藥管理局心血管重點專科學術帶頭人。本研究收集黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的中藥處方共175首，運用數據挖掘技術分析黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 處方來源 2012年3月—2019年9月黃衍壽教授在廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診及住院部治療緩慢性心律失常的病例175例。

1.2 納入標準 ①符合緩慢性心律失常的西醫診斷標準[1]、中醫診斷標準(參照人民衛生出版社出版的《中醫內科學》第3版)；②處方方藥齊全。

1.3 排除標準 ①第一診斷不符合上述西醫或中醫診斷標準；②合并嚴重基礎疾病的病人，如重度的高血壓、主動脈夾層、急性心包炎或急性心包填塞、急性肺水腫、重度心力衰竭(心功能Ⅲ級以上)、急性心肌炎、心源性休克等，或精神障礙等疾病的病人；③急性心肌梗死、病毒性心肌炎、藥物中毒等可逆性心率緩慢者。

1.4 分析軟件 “中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.5 數據錄入 依據《中華人民共和國藥典》[2]對納入的處方藥物藥名進行規范化處理，然后錄入“中醫傳承輔助平臺”軟件，錄入完成后，再由2人進行數據雙審核，以保證數據分析的準確性。

1.6 數據分析 通過“中醫傳承輔助平臺”軟件對錄入的175首中藥處方進行數據分析。①藥物頻次分析：將錄入的175首處方中的140味藥物的使用頻次從高到低排序，統計用藥頻次超過30次中藥的使用情況。②組方規律分析：設置支持度為45，置信度為0.8，按藥物組合出現頻次從高到低排序，并采用關聯規則分析得出藥物之間的組合規則。③新方分析：設置相關度為8，懲罰度為3，基于改進的互信息法、復雜系統熵聚類兩種核心算法首先進行聚類分析，進而挖掘新處方(核心算法是無監督的熵層次聚類)[3-4]。

2 結 果

2.1 用藥頻次分析 納入的175首處方中，使用的中藥共140味，進行頻次統計，使用頻次>30次的中藥有18味，其中，使用頻次前10位藥物依次為炙甘草、川芎、黨參、赤芍、黃芪、紅花、丹參、當歸、桃仁、桂枝。詳見表1。

表1 用藥頻次>30次的藥物使用情況 單位：次

2.2 基于關聯規則的組方規律分析 設置支持度為45，置信度為0.8，根據藥物組合頻次由高到低排序，得到常用藥物組合30個，詳見表2。關聯規則分析結果見表3，網絡關聯分析見圖1。

表2 藥物組合情況(頻次≥45次) 單位：次

表3 藥物關聯規則情況(置信度≥0.8)

(續表)

圖1 關聯規則網絡展示圖

2.3 基于熵聚類的組方規律分析 依據處方數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為3，基于復雜系統熵聚類的層次聚類分析，演化出3～5味藥物核心組合，詳見表4。在以上核心組合基礎上，運用無監督的熵層次聚類算法，得到治療緩慢性心律失常的5個新處方，詳見表5。

表4 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

表5 基于無監督熵層次聚類的候選新處方

3 討 論

心律失常是指心臟的起搏頻率、節律及傳導功能等異常的一類病癥。緩慢性心律失常通常指心率低于60次/min，伴或不伴有節律不齊，主要包括竇性心動過緩、竇房結傳導阻滯、房室傳導阻滯、竇性停搏、病態竇房結綜合征、慢室率心房顫動等。緩慢性心律失常屬于中醫學“心悸”“胸痹”“眩暈”“遲脈”“厥證”等范疇，主要見于《中醫內科學》“心悸”，以心悸、氣短、胸悶或胸痛、頭暈、少氣懶言、形寒肢冷、失眠為主要臨床癥狀，脈象多為遲脈或緩脈。緩慢性心律失常的病因多與外邪內侵、飲食不節、勞逸失度、情志不調、稟賦異常相關，基本病機為本虛標實，主要以心氣、血、陰、陽虧虛為本，氣滯、血瘀、痰飲、痰熱為標，最終導致氣血失和、陰陽失調、臟腑功能失常而發為本病。黃衍壽教授總結前人經驗并結合自身多年臨床實踐，認為本病病位在心，累及肺、肝、脾、腎，本虛標實，氣虛，重者氣陽虛，致氣行不暢，津液內停，成瘀成痰，氣(陽)虛無力推動血運，血行不暢，氣血瘀滯，氣虛血瘀為主，重者氣陽虛血瘀，或兼有痰濁為緩慢性心律失常的主要病機，益氣、溫陽、活血，或兼化痰法應貫穿治療的始終。

本研究藥物頻次統計結果顯示，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常使用頻次前10位的藥物主要分為3類：補氣藥(炙甘草、黨參、黃芪)、活血藥(川芎、赤芍、紅花、丹參、當歸、桃仁)、溫陽藥(桂枝)。其中使用頻次居前3位的中藥分別為炙甘草、川芎、黨參，此3味藥包含補氣藥(炙甘草、黨參)及活血化瘀藥(川芎)。炙甘草湯為“脈結代、心動悸”的主方，其中炙甘草甘平，主歸心、肺、脾、胃經，具有益氣復脈等功效，對多種原因的心律失常均有良好的治療作用[5]。黨參甘平，主歸脾、肺經，健脾補肺益氣。黃芪甘溫，主歸肺、脾經，為常用補氣藥。黃芪、黨參可能通過抑制過度激活的鈣調蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、蛋白激酶A(PKA)等蛋白激酶，阻止心力衰竭導致的L型鈣電流、鈉鈣交換體電流、晚鈉電流等內向電流重構，縮短動作電位時程，抑制異常觸發活動的發生，起到抗心律失常的作用[6]。川芎、赤芍、紅花、丹參、當歸、桃仁均具有活血化瘀的功效。現代藥理學研究表明，丹參、紅花、赤芍、川芎、當歸等活血化瘀藥可通過抗氧化、促進血小板細胞活化、改善心臟血液流變學、防止心肌缺血再灌注損傷等，起到抗心律失常、心肌保護的作用[7-8]。桂枝溫通心陽，甘草益氣和中，二味合用辛甘化陽，可助心陽、旺心血、緩動悸、鎮沖逆[9]。徐佳睿[10]研究認為桂枝甘草湯可通過雙向調節作用抗心律失常。另外，麻黃、附子、細辛3味藥的使用頻次也較高，三者共同組成的方劑麻黃附子細辛湯溫經散寒，黃衍壽教授基于病人陽虛證候，將其作為遲脈證的主方之一。根據藥物數量及總頻次可以發現，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常以益氣、溫陽、活血為主，同時佐以其他辨證加減藥物。

藥物組合及關聯規則分析結果顯示，高頻藥物組合多為益氣、溫陽、活血之品的組合。提示黃衍壽教授治療緩慢性心律失常時，治法以益氣、溫陽、活血為主。所得置信度較高的關聯規則中亦為益氣、溫陽、活血3類藥物相輔相成，如“赤芍，黃芪→川芎”“桂枝→炙甘草”等。此外，研究發現川芎作為使用頻次較高的藥物，也在高置信度的關聯規則中頻繁出現，如置信度為0.979 592的“赤芍、當歸→川芎”，提示其可能是黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的基礎藥物。關聯規則網絡展示與用藥頻次、藥物組合、關聯規則分析結果相一致。心主血脈，對于緩慢性心律失常的病人，無論氣血陰陽虧虛，還是痰濁，在臨床上均會有血瘀。黃衍壽教授認為外感內因而致心氣不足，重者氣陽虛，致氣行不暢，則瘀血內停、痰飲、痰熱積滯，為緩慢性心律失常的主要病因病機。此外，心律失常是一種慢性疾病，長期遷延不愈可發展為心力衰竭，臨床出現合并心腎陽虛為主要表現的證候。通過數據挖掘結果分析可以發現，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常多以補益心氣、溫補心腎、活血化瘀之品，酌情加入化痰藥，標本兼顧，主要體現出黃衍壽教授辨治緩慢性心律失常“益氣、溫陽、活血，佐以“化痰”的學術思想。有效治療緩慢性心律失常的同時，還可起到延緩病情進展，防治心力衰竭的作用。

基于熵聚類演化出核心組合基礎上獲得的候選新處方如“桃仁、赤芍、當歸、降香、川芎、紅花”“竹茹、黨參、枳實、麥冬”。降香活血化瘀止血，降氣止痛。高原等[11]研究表明，降香的揮發油成分具有抑制血栓的作用，黃檀素具有抗凝作用，可有效舒張血管增加冠狀動脈血流。竹茹、枳實化痰，可用于心律失常兼痰濕或痰熱者。枳實注射液可增加冠狀動脈血流[12]。諸藥相配，共奏活血、行氣、化痰之功，與黃衍壽教授對緩慢性心律失常病因病機的認識相吻合，對臨床用藥具有啟發意義。

本研究應用中醫傳承輔助平臺系統對黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的用藥規律進行數據挖掘分析，主要體現出其辨治緩慢性心律失常“益氣、溫陽、活血為主，佐以化痰”的學術思想，為黃衍壽教授在緩慢性心律失常經驗的挖掘及傳承提供一定的參考依據。關于本研究挖掘出的治療緩慢性心律失常的候選新處方，因病例處方數目有限，加之數據挖掘亦有其局限性，還需進一步臨床驗證。