RESOLVE研究對我國胃癌新輔助化療的臨床意義及展望

蔡 慧，聶明明

海軍軍醫大學長海醫院胃腸外科，上海 200433

十年磨一劍！2021年8月，中國RESOLVE臨床研究成果正式發表于The Lancet Oncology［1］，實在可喜可賀，中國人終于有了自己的胃癌圍手術期治療方案。這項3期開放、多中心、隨機、對照臨床研究于2012年有首例患者入組，2016年、2017年入選美國臨床腫瘤學會（ASCO）壁報、電子摘要，2019年入選歐洲腫瘤內科學會（ESMO）口頭報告，2021年終于在權威期刊發表研究結果。研究結果勢必會優化我國進展期胃癌治療模式，也為今后的進展期胃癌臨床研究提供啟示。

1 國際上對于胃癌的治療方案及研究依據

長期以來，國際上對于胃癌的治療分為東、西方兩個陣營、三大模式。其中，北美以圍術期放化療為主，主要依據為Int0116臨床研究結果［2］，但該研究僅有10%的病例完成了D2手術，所以一直被學術界所詬病，認為放化療只是對手術清掃不足的補充。

歐洲以圍術期化療為主，主要依據MAGIC臨床研究［3］及近期的FLOT4臨床研究結果［4］。 MAGIC研究中圍手術化療組D2切除率為42.5%，對照組D2切除率為40.4%；由于該研究中對照組僅采用單純手術，因此兩組間的生存差異可能源自化療藥物，而非新輔助化療的治療模式。FLOT4研究以cT2～4或N＋M0進展期胃癌患者為主要研究對象，FLOT組和ECF/ECX組的中位生存時間分別為50個月和35個月，兩組的R0切除率分別為85%和78%，手術根治性遠高于MAGIC的研究。FLOT4研究表明，FLOT4化療方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、多西他賽）用于圍手術期化療優于ECF/ECX（表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶或卡培他濱）方案。但是，該研究不是比較新輔助化療和輔助化療的優效性，因此FLOT組療效的提高是化療方案的改進還是手術徹底性的提高，目前仍有疑問。而且，西方人群對FLOT4化療方案的耐受性相對較差、完成率低，因此并未獲得共識，尤其未被日本、韓國學者認可。

東方主要采用日本引領的根治性手術（胃切除＋D2淋巴結清掃），在ACTS-GC臨床研究結果發表后，才引入了術后輔助治療模式［5］。我國作為胃癌高發地區，每年新發病例近50萬，占全球病例數的一半［6］，且其中80%患者為進展期胃 癌［7］，但一直缺乏自己主導的進展期胃癌治療模式，采用“無問西東，為我所用”的兼容并包態度，即手術參照日本標準，圍術期治療依據歐美指南。隨著日本、韓國早期胃癌診斷率提高，進展期胃癌診斷率相對降低［8］，關于進展期胃癌的臨床研究逐漸萎縮，日本關于進展期胃癌新輔助化療的臨床研究［日本臨床腫瘤組織（JCOG）0501］就因病例入組太慢，而不得不把部分Ⅳ期胃癌也納入其中［9］。在這樣的形勢下，我國迫切需要臨床醫生針對進展期胃癌開展臨床研究，提供自己的臨床數據和治療模式，以改善我國進展期胃癌患者的預后。RESOLVE研究結果的發表恰逢 其時。

2 RESOLVE研究

RESOLVE研究在設計時，入組標準為胃癌或食管胃結合部癌臨床分期（AJCC TNM分期第7版）cT4aN＋M0或cT4bN任何M0患者，以非劣效性假設SOX（奧沙利鉑＋替吉奧）輔助化療和CapOx（奧沙利鉑＋卡培他濱）輔助化療療效相似，以優效性假設SOX新輔助化療療效優于CapOx輔助化療，主要終點是3年無病生存率（DFS）。該研究無SOX方案的新輔助化療和輔助化療比較的假設設計，而鑒于CapOx為美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、ESMO及JCOG推薦的標準方案，將CapOx輔助化療設為對照。RESOLVE研究證實，SOX方案輔助化療非劣于CapOx方案，兩組3年DFS分別是56.5%和51.1%（P＝0.17）；SOX新輔助化療組的3年DFS為59.4%，較CapOx輔助化療組提高了8.3%，證明SOX方案作為新輔助化療方案，療效優于CapOx輔助化療方案（P＝0.028）；此外，新輔助化療組R0切除率為93%，顯著高于CapOx（87%）、SOX（88%）輔助化療組；新輔助化療組病理完全退縮率（pCR）為5.6%。FLOT的2期臨床研究［10］發現，FLOT方案的腫瘤pCR為15%，而ECF/ECX組為6%（P＝0.02），兩組R0切除率分別為85%和78%。因此，生存的改善可能主要源于新輔助化療后腫瘤退縮和R0切除率提高。臨床醫生可能更關心SOX方案新輔助化療相比輔助化療的優效性，但是RESOLVE及FLOT4研究均未直接反映應用相同藥物方案進行新輔助化療能否較輔助化療帶來更優的生存獲益。目前國內正在開展的RESONANCE研究（NCT01583361）即為比較SOX方案新輔助化療對比輔助化療Ⅱ、Ⅲ期胃癌的優效性，研究者2020年在ASCO上報告的數據初步顯示出前者的臨床優勢，期待其最終的研究 結論。

3 強化化療方案的研究

2021年初Gastric Cancer發表的另一項業界矚目的關于進展期胃癌新輔助治療的3期多中心、開放、隨機、對照臨床研究——JCOG 0501研究，與RESOLVE研究類似，但是結果為陰性［9］。該研究入組主要標準為：Borrmann 4型或大3型（腫瘤最大徑≥8 cm）胃癌。研究初期排除了腹腔脫落細胞陽性（CY1）和胃周少量腹膜種植（P1）患者，由于入組緩慢，后期將CY1或P1患者也招募入組，包括直接手術組（術后替吉奧單藥輔助化療）1例和新輔助化療組（術前順鉑和替吉奧聯合化療2個療程，術后用替吉奧單藥化療）5例P1患者，兩組CY1分別占了18.8%和21.2%，R0切除率分別為66.6%和80.6%，輔助治療完成率不到一半。該研究中新輔助化療組的pCR僅為2.2%，遠低于其他研究；兩組3年DFS均為47.7%。該研究中，新輔助化療的療程過短、圍術期用藥的強度不夠等，可能導致研究失敗。JCOG 0501研究前期的一項Ⅱ期單臂臨床研究JCOG 0210［11］旨在探討順鉑和替吉奧聯合新輔助化療的安全性和優效性，術后無輔助治療，該組患者的3年總生存率僅為24.5%，不到JCOG 0501研究中兩組患者生存率的一半（兩組3年OS均超過60%），也間接證明強化術前、術后化療，可能改善患者的預后。目前正在進行的JCOG 1509（NAGISA）研究［12］中，新輔助化療組術前采用SOX方案3個療程，術后根據病理分期采用不同的方案：若為Ⅱ期，則替吉奧單藥化療維持1年；若為Ⅲ期，則采用DS方案（多西他賽＋替吉奧）治療半年，再替吉奧維持半年。JCOG 1509研究中圍手術期的聯合用藥強度（方案和化療周期）都大于JCOG 0501研究。

目前RESOLVE研究團隊已開始RESOLVE 2 臨床研究 (NCT03691454)，以比較SOX兩藥方案和DOS三藥方案（多西他賽、奧沙利鉑和替吉奧）對臨床分期cⅢ或 cⅣ A 胃癌新輔助化療的優效性和安全性，旨在觀察能否通過加強圍手術期化療進一步延長患者生存。日本一系列針對廣泛淋巴結轉移進展期胃癌的Ⅱ期臨床研究（JCOG 0001、JCOG 0405、JCOG 1002）分別采用順鉑＋伊立替康、順鉑＋替吉奧、多西他賽＋順鉑＋替吉奧3個方案，但通過評估綜合療效和不良反應，還是推薦以順鉑＋替吉奧作為標準的新輔助治療方案，采用該方案患者的3年生存率為59%［6］。

4 存在CY1/P1時的治療方案及排查

由于在JCOG 0501研究中有約20%的患者存在CY1/P1，而且新輔助化療組和輔助化療組術后病理為Ⅳ期患者分別有23%和40.8%。因此，按照目前胃癌治療理念，該研究中對于Ⅳ期患者進行術前化療后再行手術治療屬于轉化治療，而非新輔助化療。存在腹膜種植轉移即為Ⅳ期胃癌，患者往往預后較差，一般以系統性治療為主［13］。在REGATTA研究［14］中有超過一半的患者存在腹膜種植轉移，亞組分析結果也表明，手術治療并不能改善預后。

相比JCOG 0501研究，RESOLVE研究欠缺術前腹腔鏡探查這個重要環節。近年來，東西方大量臨床研究表明，通過腹腔鏡探查可以發現隱匿的P1和（或）CY1患者，陽性率為7.8%～53.4%，日本該陽性率比較接近（42.7%～53.4%），遠高于西方國家的研究結果（7.8%～40%）。主要原因在于：日本主要針對大3型和4型的胃癌患者進行腹腔鏡探查［15］。JCOG 0405臨床研究［16］中，腹腔有融合腫大淋巴結或腹主動脈旁腫大淋巴結患者中，P1患者占21%。目前已經有大量的臨床研究表明，Borrmann 3型或4型、T3或T4、腫瘤最大徑超過4 cm以及影像學提示有腫大融合淋巴結是腹膜種植轉移的重要預測因子；日本胃癌學會和中國抗癌協會胃癌專業委員會推薦對這類患者術前行腹腔鏡探查以排除P1、CY1，實施精準分期，采取相應的治療策略［17-18］。日本的一項大型多中心回顧研究［19］顯示，對于存在P1或CY1的胃癌患者，無論先手術還是先化療，中位生存時間均約為2年，5年OS分別是21.5%和 22.3%，差異無統計學意義；但通過術前治療后達到P0CY0，則可獲得明顯的生存獲益。因此，在未來進展期胃癌的新輔助化療臨床研究中，應把腹腔鏡探查作為分期的必要步驟，以明確排除P1、CY1患者，把該類患者列入轉化治療研究。

RESOLVE研究啟動時，第8版胃癌AJCC TNM分期尚未頒布。分期標準制定委員會在修訂該版分期標準過程中，發現cT4bNxM0患者的預后非常差，因此將臨床分期T4b歸入了Ⅳ A期，而不是按病理學分期納入Ⅲ期；此外，由于既往評估手段存在一定的局限性，該類患者預后差可能與較高的腹膜轉移率有關［20］。目前CT對T4b診斷的靈敏度為5%～69%［21］。對于該類患者，首選治療不是外科手術，而是首先通過腹腔鏡檢查和腹腔脫落細胞學檢查，進一步明確分期，再進行新輔助治療或轉化治療。RESOLVE研究中，輔助化療組中非R0切除者占12%～13%，新輔助化療組中有7%，主要原因為手術時發現隱匿的腹膜種植轉移。這也可能影響研究結果。因此，RESOLVE研究建議，對T4患者應進行術前腹腔鏡探查［1］。

5 新輔助治療胃癌的入組標準

RESOLVE研究設計時，入組標準為臨床分期T4期，但病理分期發現，CapOx輔助化療組和SOX輔助化療組術后pT1、pT2、pT3、pT4分別為3%、6%、25%、57%和4%、7%、33%、51%，說明符合入組標準者僅約一半。這也提示，對于其他分期偏晚患者，新輔助治療可能也有效，但同時有相當一部分偏早期患者被選入研究，可能導致結果偏倚。如何通過術前影像學檢查更加精準篩選進展期胃癌，目前仍是對臨床研究的考驗?；蛟S可以參照日本的研究思路：以Borrmann 4型或大3型患者為研究對象，例如JCOG 0501，其輔助化療組中，pT3、pT4病例占67.3%和9.5%，Ⅲ、Ⅳ期患者占82.3%［9］；以融合大淋巴結患者為研究對象，例如JCOG 0405，其新輔助化療后手術標本病理為T3、T4者占35%，N2、N3者占74%［22］。日本一項前瞻性橫斷面胃癌研究——JCOG 1302A［23］評估了胃癌臨床分期和病理分期之間的關系，單純以CT診斷T3/T4為標準時，有12.3%患者的病理診斷為Ⅰ期；以cT3/T4和cN1/N2/N3為標準時，病理Ⅰ期降至6.5%，此時Ⅲ期診斷靈敏度可能下降，但也達到了64.5%。

對于胃癌新輔助化療臨床研究，除了要進行精準的術前臨床分期，可能還須考慮組織學分類、基因分型等因素。JCOG 0501研究的入組患者中有近60%為印戒細胞癌，分層分析提示印戒細胞癌患者預后要差于非印戒細胞癌患者［9］。其他研 究［24-25］提示，印戒細胞癌對化療抵抗，患者預后不佳。可惜RESOLVE研究論文未提供細胞學類型資料，事后分析（post hoc analysis）或許能提供相關信息。對于印戒細胞癌這一特殊組織類型胃癌，可能須調整治療藥物或采取其他措施，如引入紫杉醇類藥物［26-27］。目前，日本正在開展針對廣泛淋巴結轉移胃癌的DOS方案新輔助化療的Ⅱ期臨床研究［28］。國內RESOLVE 2臨床研究中有一個隊列采用該化療方案。

此外，對于Her 2陽性胃癌，目前有臨床研究采用曲妥珠單抗聯合化療的新輔助方案，如JCOG 1301（UMIN000016920）、RTOG 1010（NCT01196390）、INNOVATION（NCT02205047）等。免疫治療已成為研究熱點，最大的免疫加化療新輔助治療研究——KEYNOTE 585（NCT03221426）為一項3期、隨機、雙盲國際多中心臨床研究，目的為比較新輔助免疫治療和新輔助免疫聯合化療療效，主要研究終點為生存時間，國內有多家中心參與了此項研究。

隨著胃癌基因分型的應用且被廣泛接受［29-30］， 治療趨向更加精準化。高度微衛星不穩定型（MSI-H）胃癌作為一種獨立類型，化療能否為該類患者帶來生存獲益，目前學術界未達成共 識［31-32］，但均認為應開展相關的臨床研究。韓國延世大學醫學院一項對1 276例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的生存回顧分析發現，MSI-H胃癌患者預后相對較好，化療反而削弱了其生存獲益［33］。對MAGIC臨床研究的拓展性分析發現，MSI-H是單純手術的預后良好因素，卻是輔助化療的不良預后因素［34］。 CLASSIC臨床研究［35-36］事后分析也發現，MSI-H是無復發生存的獨立預測因素，單患者分層分析提示MSI-H患者對化療不敏感。對MAGIC、CLASSIC、ARTIST、ITACA-S四項大型多中心胃癌圍手術期放、化療臨床研究的薈萃分析［37］顯示，接受單純手術治療的MSI-H患者預后優于接受手術＋化療患者，而MSI-L/MSS患者更能從化療＋手術中獲益。因此，中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南推薦檢測胃癌組織中錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白，并建議進行MSI/MMR 狀態檢測，以輔助判斷患者是否需要術前化療。

6 RESOLVE研究局限性及展望

RESOLVE研究達到了主要終點，接受SOX新輔助化療患者的3年DFS得到顯著提高，但是尚未達到重要的次要終點（總生存率），畢竟長期生存才是腫瘤治療的終極目標。該研究存在的局限性主要源于現階段技術及手段的局限性，而與10年前相比，現在腹腔鏡技術、分子生物學、腫瘤免疫學等相關領域都有了長足的發展。RESOLVE研究為中國進展期胃癌圍手術期治療提供了一個良好的開端，今后進展期胃癌臨床研究努力方向應為更加精準分期，根據不同組織學分類和基因分型選擇不同的治療策略，對不同治療方法實行有效的組合、續貫、聯動，以最有效的個體化方案改善進展期胃癌患者預后，并減少不良反應。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。