蜂針治療癌性疼痛的作用機制研究進展*

劉晨曦，王立森

（1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東 濟南 250000；2.萊州市中醫醫院，山東 萊州 261400）

癌性疼痛（Cancerous pain,CNCP）是癌癥診斷中最為常見的表現特征，對于患者而言也是整個疾病過程中最為恐懼的癥狀，大約45%的癌癥晚期患者經歷了中、重度疼痛，往往難以緩解[1]。中醫將CNCP歸于“痛證”范疇，認為其病機可分不通則痛與不榮則痛兩類。《血證論》載“瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛”，強調瘀血“堵其氣則滯礙而痛”是引發CNCP的重要病機，是為不通則痛；《黃帝內經》中“脈泣則血虛，血虛則痛“之言則闡述了癌腫日久，耗氣傷血，臟腑失于濡養終至不榮則痛的病機。現代醫學認為CNCP有多種機制，腫瘤自身以及治療過程均可導致其發生，例如腫瘤壓迫、浸潤以及侵入性治療等可直接引起疼痛，而在惡性腫瘤進展過程中發生的外周及中樞神經敏化、骨溶解也是其產生疼痛的潛在機制。

蜂針療法是利用蜜蜂蜇刺人體穴位的自然療法來調整機體和預防疾病，有通經活絡、流暢氣血的作用[2,3]，其歷史悠久，《黃帝內經》載“蜂螯有毒可療疾”，明代《物理小識》提及方以智“取黃蜂之尾針合硫煉，加水麝為藥，置瘡湯頭，以火點而灸之”。蜂針集針、灸、藥三種作用機制為一體，其中，蜜蜂尾刺是為“針”；尾刺似針可刺人體內，局部會產生充血紅腫等反應即是“灸”；尾刺中的蜂針液有藥理作用是為“藥”[4]。既往研究表明蜂針可有效改善癌癥患者疼痛狀況，提高患者生活質量，因此深入探討蜂針治療CNCP的相關機制，進而對蜂針治療CNCP具有重要意義。

1 蜂針治療癌性疼痛的針刺機制

蜂針針刺以蜜蜂尾部的蜂刺為針具，蜂針接觸人體時，蜂刺可自動蜇入穴位，因其針尖部有倒鉤結構，蜂刺進入皮膚后蜂針可脫離蜂體，滯留于穴位內。蜂針作為皮部特種針具，細而短小，刺入穴位可起到傳統“體針”針刺的機械物理刺激作用[5],通過調節中樞及外周神經的疼痛信號傳導、神經遞質的表達以及NTC換能（體針與結締組織束縛引發的連軸效應）等多種機制結合起來緩解CNCP。

1.1 中樞神經作用機制

蜂針鎮痛與中樞神經系統的痛覺信號的傳入和整合關系密切，針刺信息是由脊髓初步處理后經腦干進行信息整理，繼而丘腦、邊緣系統及其核團協調針刺鎮痛與控制鎮痛，大腦皮層接收針刺信息后可平衡鎮痛效果的興奮與抑制[6]。唐敬師在研究針刺鎮痛時發現針刺可通過刺激相應大腦區域，干預神經元細胞內轉導通路，使疼痛神經床上的信息失衡，提高疼痛閾值，以修正疼痛感覺[7-8]。而在下行抑制系統中的中縫-脊髓神經元可將軸突發送至脊髓背角，又是疼痛信息上行通路中的非特異性神經元，能夠形成負反饋環路以調節疼痛信息的輸入[9]。Liu X等在研究中發現，針刺足三里可激活中縫-脊髓神經元，繼而抑制傷害性反應的傳入達到鎮痛效果[10]。

1.2 外周神經傳導機制

針刺的外周鎮痛機制與促進外周組織釋放抗炎物質有關[11-12]。腫瘤增殖過程中伴隨大量的巨噬細胞、單核細胞及內皮細胞的生成，可合成和促進TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子，機體產生炎性反應及外周敏化引發CNCP[13]。如今多項研究證實，針刺刺激機體可抑制TNF-α和IL-6等的合成與釋放，抑制機體痛敏反應[14-15]。有相關研究報道針刺可減少緩激肽、組織胺、ATP、K+及神經末梢致敏物質前列腺素的水平，干擾外周感覺神經疼痛信息的傳導并影響閘門系統的開闔來干預疼痛[16]。張健發現針刺能夠影響大鼠的三叉神經脊束尾椎核，其中對Ⅱ層膠質狀整合、感應疼痛信息的影響最為明顯，導致谷氨酸和P物質的釋放量減少，最終降低NO的合成與釋放或者直接調整Ⅱ層“閘門”的開啟狀態從以達到鎮痛目的[17]。

1.3 神經化學機制

人體內存在著神經內分泌免疫調節環路可緩解疼痛，而細胞因子和神經肽是調節免疫和針刺鎮痛的基礎物質，針刺可促進神經肽和神經遞質類物質的生成，這些物質可直接影響疼痛的產生和消失[18-19]，其中以內源性阿片肽為主要鎮痛物質。據研究，當機體受到刺激時，處于脊髓背角的神經元可釋放遞質，將痛覺沖動傳至下一神經元，此時相關神經纖維釋放內源性阿片肽，以突觸前抑制方式使痛覺信號不得上傳至下一級神經元，中斷痛覺信號傳導[20]。卞鏑在治療CNCP時發現，穴位注射嗎啡組患者的β-內啡肽水平升高明顯，而鎮痛效果優于單純嗎啡治療組[21]。

1.4 NTC換能機制

結締組織具有機械換能特性，使細胞可感受和感受機械性動力，將機械信息轉化為生物電流起到調節其他生理系統的作用。而蜂針等皮內留置針首先可以通過針刺機械力發揮作用。NTC可牽拉膠原纖維，造成膠質變形，朱兵在研究機械換能時發現針刺的機械力可以激活A類纖維，同時關閉傳遞疼痛信號的C類纖維，阻斷疼痛信號由局部向中樞神經系統的傳遞[22]。除機械能之外，在疼痛部位進行針刺，結締組織還可產生壓電效應（壓電效應指機械力極其晶體表面荷電的效應），產生的電子以蛋白質為介質傳至病痛組織，產生逆壓電效應（逆壓電效應指晶體內部正負電荷移位導致的晶體形變），逆壓電效應后液晶體排列可趨于正常，使炎性反應得以緩解或消除，達到鎮痛效果[23]。

2 蜂針治療癌性疼痛的藥理機制

蜂毒儲存于工蜂毒囊內，蜇刺進入人體時由蜇針排出，為淡黃色透明液體，味辛、苦，性酸[24]。蜂毒所含成分復雜，主要包括蜂毒肽、透明質酸酶、蜂毒明肽、鎮靜肽等，其中蜂毒肽占蜂毒干物質的比例可達45%~50%，具有抗炎鎮痛、抗癌、抗輻射、殺蟲抗菌等作用[25]。蜂毒治療癌性疼痛主要與其抗炎鎮痛、誘導腫瘤細胞凋亡以及免疫調節機制有關。

2.1 抗炎鎮痛機制

單體多肽（如蜂毒肽、蜂毒明肽等）是蜂毒中發揮抗炎鎮痛作用的主要成分[26]，其對鎮痛腺素合成酶的抑制作用能夠達到吲哚美欣的70倍之多，可見鎮痛效果之強大。研究表明無論是全蜂毒或是單純蜂毒明肽均對煙堿型膽堿受體有選擇性阻滯作用，可透過血腦屏障直接作用于中樞神經系統，具有神經節阻斷作用[27]，除此之外多項動物研究證實蜂毒可減輕致炎劑致炎動物的炎性反應、抑制炎癥因子及疼痛介質表達的同時能夠增加抑制性神經遞質的釋放[28]，達到治療癌性疼痛的作用。Liu等[29]通過盲法膜片鉗全細胞記錄方法研究蜂毒肽對大鼠脊髓后角Ⅱ層（substantia gelatinosa,SG）神經元的影響時發現，蜂毒可明顯增強SG神經元的自發性抑制性突觸傳遞，可抑制外周傷害性信息傳遞至中樞神經系統，產生鎮痛效應。安香珍等[30]在探討蜂針療法對肺癌合并疼痛患者疼痛介質的影響時發現，經治療后治療組患者疼痛評分低于觀察組，同時治療組的疼痛介質的表達水平在患者接受治療后也低于同時期的觀察組，為蜂毒可通過調節疼痛介質的釋放減輕癌性疼痛提供了臨床依據。

2.2 腫瘤抑制機制

腫瘤細胞的膜電位高于正常細胞，而蜂毒素作為一種兩性溶解肽，對膜電位高的細胞具有選擇性，在其細胞膜上形成孔隙，造成細胞膜破裂并破壞細胞內組織，將腫瘤細胞直接殺傷。另外，誘導腫瘤細胞的凋亡，影響其生物學行為也是蜂毒抑制腫瘤生長增殖的關鍵機制，研究顯示蜂毒肽可在體外抑制胃癌細胞株SCG-7901，將其阻滯在G2/M期的同時啟動腫瘤細胞的凋亡程序[31-32]。許天敏等[33]研究蜂毒肽對卵巢癌皮下移植瘤生長的抑制作用時發現，腫瘤的體積、重量均可隨著蜂毒肽給藥濃度的增加而減小，癌痛也隨之減輕，可見蜂毒肽確可通過抑制腫瘤細胞生長、誘導其凋亡的方式使瘤體縮小，減輕臨床癥狀，達到止痛效果。

2.3 免疫調節機制

蜂毒參與免疫調節也是其抗腫瘤、治療CNCP的重要一環，它通過激活機體的細胞免疫和體液免疫來調節免疫功能。有研究稱蜂毒通過增強TH1細胞功能，使輔助性T細胞CD4+和抑制性T細胞CD8+達到機體所需的免疫平衡狀態，從而提高腫瘤患者免疫功能，達到抗腫瘤、鎮痛的作用[34]。靳弟等[35]研究肝癌h22細胞時發現蜂毒可增強T淋巴細胞功能IL-2分泌。高氏研究時發現蜂毒可以雙向調節T淋巴細胞亞群，認為蜂毒可作為理想的免疫調節劑用于抗腫瘤治療[36]。

3 總結

蜂毒中含有的透明質酸酶、磷脂酸酶A2等物質具有變應原性和刺激性，加之蜂毒投放劑量和蜇刺部位的不同，使蜂針在臨床應用中可產生某些不良反應，例如局部瘙癢及紅腫熱痛，甚至過敏性休克、發熱、蕁麻疹、淋巴結腫大及溶血性貧血等嚴重的全身性反應。為減輕不良反應，實施蜂針時可采用不同的刺入方式，有針對性的選擇穴位，結合局部冰敷或者外擦藥物等方法來降低其發生可能。蜂毒干粉經過生化分離去除無效組分后可精制成蜂毒注射液，能夠有效降低不良反應的發生，是未來蜂毒臨床應用的重要方向[29]。

現代醫學對于蜂針治療CNCP的機制研究，具有復雜性、多樣性等特點，且多數研究建立在動物實驗基礎上，臨床研究的規模也有待拓展，所用療效的評價體系也亟需規范，對其機制研究也尚需系統化、完善化，蜂刺與蜂毒多種不同機制是如何統一發揮作用，神經機制與非神經機制又是怎樣的關系，涉及的神經環路及作用靶點等是蜂針鎮痛有待研究的方向，蜂針不良反應的發生也是需要研究并解決的一大問題。