PI3K/Akt/mTOR信號通路在慢阻肺中的研究進展

馮惠 趙卉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD，簡稱慢阻肺)是一種慢性呼吸系統疾病，進行性、不完全可逆的肺功能下降和呼吸道癥狀的反復加重是它的重要特征。最常見的呼吸系統癥狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰[1]。慢阻肺目前是全球第三大死亡原因，給社會和家庭造成了嚴重負擔[2-3]。世界人口不斷增長的老齡化以及亞洲高吸煙率等因素，使慢阻肺在21世紀成為一個更大的問題。然而，目前慢阻肺的發病機制仍不完全清楚，現階段尚無藥物能完全治愈該疾病，主要治療原則仍然是延緩肺功能下降、減少病情加重、緩解癥狀、提高患者生活質量[1,2,4]。因此，慢阻肺的發病機制及調控機制尚待深入研究。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphati-dylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)信號通路作為細胞內重要的信號傳導通路，通過在細胞自噬、氣道重塑、細胞衰老等多種生物學過程中發揮關鍵作用，進而參與慢阻肺發病。本文就PI3K/Akt/mTOR信號通路在慢阻肺中的相關作用機制研究作一綜述，為慢阻肺的發病機制研究和治療提供新思路和理論依據。

PI3K/Akt/mTOR信號通路的組成

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一個脂質激酶家族，它磷酸化真核細胞膜的一種成分，即磷脂酰肌醇。基于序列同源性和脂質底物偏好的差異，迄今已鑒定出三類PI3K(I、Ⅱ和Ⅲ)[5]。生長因子、細胞因子和激素作為上游信號與細胞膜上的受體酪氨酸激酶和G蛋白耦聯受體結合，激活PI3K。在胞內膜上，I類PI3K磷酸化底物磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)，其轉化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，募集信號蛋白如Akt。所有激活的PI3K都參與多種細胞進程，如增殖、存活、代謝和免疫[6]。

蛋白激酶B(Akt)是蛋白激酶家族AGC(PKA/PKG/PKC)的成員。基于絲氨酸/蘇氨酸殘基的差異，Akt分為三種亞型(Akt1、Akt2和Akt3)。Akt的激活依賴兩個磷酸化過程,磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1和2分別在蘇氨酸308處和絲氨酸473處磷酸化Akt[6]。Akt的激活產生的一個重要下游途徑是mTOR的活化。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR蛋白)是屬于PI3K激酶家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶,存在于兩種不同的多蛋白復合物中，mTORC1和mTORC2[7-9]。mTORC1激活通過核糖體生物發生和基因翻譯促進蛋白質合成；此外，mTORC1參與自噬-溶酶體和泛素-蛋白酶體途徑，參與蛋白質和細胞器的周轉[7]。在營養狀態下，哺乳動物自噬啟動激酶被mTORC1磷酸化，導致其被抑制，從而進一步阻斷自噬。mTORC1調節細胞生長和代謝，mTORC2則主要通過磷酸化蛋白激酶家族的幾個成員來控制增殖和存活。一旦被激活，mTORC2磷酸化AGC激酶家族、Akt、SGK和PKCα成員，它們參與調節細胞存活、代謝和細胞骨架重塑的各個方面[7,9]。

PI3K/Akt/mTOR信號通路通過多途徑影響慢阻肺

PI3K/Akt/mTOR信號通路在細胞生長和代謝的調節中起著關鍵作用。有研究證明慢阻肺患者的肺勻漿和外周血單核細胞中PI3K/Akt/mTOR軸被激活，通過增加的磷酸化S6K1(mTOR的一種下游效應分子)得到證實，并被雷帕霉素有效抑制[10-11]。此外，全基因組基因表達譜分析也揭示了，與對照組相比，老年慢阻肺患者肺中mTOR信號相關通路激活的增加[12]。然而，激活的PI3K/Akt/mTOR信號通路如何影響慢阻肺的發病在很大程度上仍是未知的。因此，下文將PI3K/Akt/mTOR信號通路影響慢阻肺發病的途徑進行總結。

一、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過調節自噬影響慢阻肺

自噬是一個復雜的細胞自我調節過程，通過這一過程，細胞質物質，包括可溶性大分子和細胞器，在面臨環境和/或發育變化時被輸送到溶酶體進行降解[13]。近幾年來，越來越多的研究表明自噬在慢阻肺的發病中起著至關重要的作用。一項臨床研究發現，與健康人相比，慢阻肺患者外周血單個核細胞中自噬激活，且激活的程度與預測的FEV1%呈負相關[14]。慢阻肺中自噬激活是一個不可否認的事實，然而，自噬如何影響慢阻肺發病仍然有待進一步探索。

PI3K/Akt/mTOR信號通路的靶點在自噬中起著關鍵的調節作用。有研究通過將小鼠暴露于PM2.5顆粒物4周來建立體內慢阻肺模型，進而探討PI3K/Akt/mTOR信號通路在慢阻肺自噬中的作用[15]，結果發現PI3K抑制劑可以抑制PI3K、p-Akt、p-mTOR的蛋白表達，增加了肺泡上皮細胞的凋亡，減少了自噬。這表明PI3K/Akt/mTOR信號通路調節自噬誘導了慢阻肺肺上皮細胞的凋亡[15]。值得注意的是，mTOR作為自噬的主要抑制信號，慢阻肺患者肺上皮細胞中mTOR通路和自噬都處于激活狀態，這些現象提示mTOR可能不足以抑制自噬。然而，在慢阻肺中mTOR信號通路激活是自噬激活的反饋性應答還是導致慢阻肺發生發展的原因仍然存在疑問，需要研究者設計更為詳盡具體的實驗方案來研究和探索。

二、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過促進氣道重塑影響慢阻肺

慢阻肺患者的大氣道、小氣道、肺實質和肺血管可出現病理改變。氣道的多種改變與慢阻肺密切相關，類似于動脈粥樣硬化性患者的血管重塑。氣道重塑的特征是組織、細胞和分子成分的有害變化，從而導致上皮、氣道平滑肌、血管和細胞外基質成分的病理改變，包括氣道壁增厚、上皮化生、杯狀細胞肥大和平滑肌增生[16]。已經證明慢阻肺患者的氣管壁增厚，主要是由于氣道平滑肌細胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)的增生和肥大以及細胞外基質成分的積聚。肺的細胞外基質由許多大分子組成，包括膠原、纖連蛋白、層黏連蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、彈性蛋白等，它們形成一個復雜的動態網絡[17]。

從以前的研究中積累的證據表明，細胞外基質蛋白直接或間接參與多種信號通路，影響各種生物進程[18]。有研究評估了慢阻肺大鼠模型氣道中細胞外基質蛋白成分對平滑肌細胞的影響。該研究闡明了可能與氣道壁增厚有關的分子信號，即細胞外基質蛋白通過激活PI3K/Akt信號通路促進慢阻肺大鼠模型中ASMCs的增殖、遷移和粘附[19]。與支氣管哮喘相比，慢阻肺的氣道重塑機制研究較少。因此，期待未來能夠有更多研究來發現慢阻肺患者氣道中細胞外基質蛋白和信號通路之間的關系，探索慢阻肺氣道重塑的機制和新的治療途徑。

三、PI3K/Akt/mTOR信號通路通過加速細胞衰老影響慢阻肺

肺功能隨著年齡的增長而下降，大多數被診斷為慢阻肺的患者都是老年人，這表明慢阻肺和衰老之間存在內在聯系。慢阻肺被認為是一種加速肺老化的疾病，并表現出衰老的所有特征[20-21]。細胞衰老現在被認為是慢阻肺的重要驅動機制，可能是通過損害細胞再增殖和衰老相關分泌表型異常分泌炎性細胞因子來參與發病[22-24]。

有研究結果表明，隨著肺氣腫、肺動脈高壓和炎癥的快速發展，mTOR激活足以誘導肺細胞衰老并模擬慢阻肺改變，支持mTOR激活、肺細胞衰老和慢阻肺改變之間的因果關系[11]。與此相一致，最近有研究發現，肺上皮中 mTOR信號通路的激活促進了線粒體生物發生，并誘導了肺上皮細胞的衰老，表明阻斷mTOR信號通路可有效治療慢阻肺[25]。此外，抗衰老分子SIRTs,是NAD+-依賴性蛋白脫乙酰酶，在哺乳動物中已發現7種，其中SIRT1和SIRT6可以作為PI3K/AKT/mTOR途徑的負調節因子發揮作用。有研究比較了慢阻肺患者與健康體檢患者支氣管肺泡灌洗液中SIRT1的表達水平以及與肺功能的相關性，發現慢阻肺患者SIRT1表達水平明顯下降，而且SIRT1的表達與肺功能參數呈正相關[26]。綜上，PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活影響了肺上皮細胞的衰老進程，進而密切參與慢阻肺發病。

總結與展望

PI3K/Akt/mTOR信號通路，通過調節細胞自噬、促進氣道重塑、加速細胞衰老等方面在慢阻肺發病機制中起著關鍵作用。目前，尚無有效的治療方法來完全治愈慢阻肺，上述研究提示可以從PI3K/Akt/mTOR途徑尋找治療靶點，探索新的治療途徑，改善慢阻肺患者的預后。一項人體研究顯示，雷帕霉素恢復了慢阻肺患者外周血中分離的單核細胞對皮質類固醇的敏感性，表示其可能用于該疾病[10]。然而，使用mTOR抑制劑或雙PI3K/mTOR抑制劑存在一些與之相關的臨床副作用，包括高血糖癥、高脂血癥、骨髓抑制、肺炎、口腔炎和肝毒性，這些嚴重毒性可能會限制這些藥物的臨床應用和批準。有必要分析導致PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑毒性的機制，這可能有助于制定最佳的預防和治療策略[27]。因此，為了評估一種新療法在新的領域慢阻肺中應用的最終效果，需要有更多的基礎研究及臨床試驗來驗證。目前，PI3K/Akt/mTOR信號通路與慢阻肺發病以及靶向該通路治療慢阻肺仍然有很大的研究空間，相信經過許多臨床研究者不斷地共同努力，能夠發現更多有意義的成果。