肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療的研究進(jìn)展

蔣式驪， 劉 平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所， 上海 201203

肝硬化是諸多慢性肝病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。我國(guó)肝硬化患者多為HBV感染所致，應(yīng)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌(HCC)和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]。有效的抗肝纖維化治療亦尤為重要，是不可或缺的對(duì)策。中醫(yī)藥抗肝纖維化作為肝硬化臨床治療措施，需要進(jìn)一步加強(qiáng)療效和機(jī)制的研究[2]，近5年來(lái)的臨床研究取得了顯著進(jìn)展，恩替卡韋(ETV)抗病毒聯(lián)合抗肝纖維化中成藥對(duì)肝纖維化、肝硬化組織學(xué)改善率顯著高于單用ETV。臨床病例的回顧性分析研究[3]顯示，既往是否經(jīng)過(guò)抗肝纖維化中成藥治療是影響肝硬化預(yù)后結(jié)局的獨(dú)立保護(hù)因素。抗肝纖維化治療的臨床應(yīng)用研究和發(fā)展需得到更多的重視。

1 抗肝纖維化中成藥有效延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化

以用藥后肝活檢組織學(xué)纖維化分期(Ishank)較基線水平減退≥1期為有效逆轉(zhuǎn)，評(píng)價(jià)中成藥聯(lián)合ETV治療72周的療效。結(jié)果顯示，在顯著肝纖維化或肝硬化的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片纖維化消退率(40.0%，143/358)顯著優(yōu)于單用 ETV(31.8%，110/347，P=0.006 9)；在388例肝硬化(Ishak≥5期)患者中，聯(lián)合組肝病理組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率顯著高于單用ETV組(41.5% vs 30.7%，P=0.010 3)[4]。

安絡(luò)化纖丸聯(lián)合ETV治療CHB患者78周，對(duì)肝纖維化基線Ishak≥3期的改善率(54.74%，52/95)顯著高于單用ETV組(33.33%，16/48，P=0.016)；Ishak 5/6期的改善率提高了10個(gè)百分點(diǎn)[5]。

CHB肝組織壞死炎癥的改善在纖維化逆轉(zhuǎn)中的作用尤其值得關(guān)注。52例初治的Ishak≥3期的CHB患者，49例完成了48周療程，46例接受2次肝活檢。扶正化瘀(FZHY)聯(lián)合ETV治療組纖維化的逆轉(zhuǎn)率(82% vs 54%，P<0.05)及壞死炎癥改善率(59% vs 25%，P<0.05)均顯著高于單用ETV組；采用雙光子二次諧波分析肝組織80余項(xiàng)膠原蛋白參數(shù)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較單用ETV組有5項(xiàng)參數(shù)顯著下降(P值均<0.05)[6]，證實(shí)抑制HBV復(fù)制與抗肝纖維化中藥聯(lián)合治療的優(yōu)效性。

2 抗肝纖維化治療是降低肝硬化患者肝癌發(fā)生率的獨(dú)立保護(hù)因素

抗纖維化治療是原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防的措施之一[7]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院對(duì)1049例乙型肝炎肝硬化住院患者進(jìn)行了回顧性研究[3]，結(jié)果顯示，抗肝纖維化中成藥治療是預(yù)防乙型肝炎肝硬化患者3年內(nèi)發(fā)生肝癌的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，抗肝纖維化+抗病毒聯(lián)合組患者3年內(nèi)肝癌發(fā)生率顯著低于抗病毒單用組(10.3% vs 15.4%，P<0.05)。

在1∶1傾向評(píng)分匹配(每組259例)的樣本中，F(xiàn)ZHY聯(lián)合抗病毒組HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于抗病毒藥物單用組(校正風(fēng)險(xiǎn)比=0.32，95%可信區(qū)間：0.19～0.53，P<0.001)，HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著FZHY使用時(shí)間的延長(zhǎng)而降低；進(jìn)一步分層分析顯示，不同CTP分級(jí)的患者均從FZHY治療中受益[8]。未來(lái)對(duì)這些臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪評(píng)價(jià)，將為抗肝纖維化降低乙型肝炎肝硬化發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)提供重要參考依據(jù)。

3 提高失代償期肝硬化患者的5年生存率

改善肝硬化患者的預(yù)后，提高失代償期患者生存質(zhì)量及生存期是臨床的主要目標(biāo)。回顧性分析FZHY對(duì)肝硬化患者生存率的影響[9]，430例肝硬化患者有191例死亡，239例生存或刪失。應(yīng)用FZHY的患者中位生存時(shí)間(351.6周)較未用FZHY患者(112.1周)提高了2.1倍(P<0.001)。應(yīng)用FZHY的CHB患者其5年生存率(59%)較未用FZHY組(44%)提高15個(gè)百分點(diǎn)(P=0.038)。非CHB患者中未用FZHY者的5年生存率為32%，用FZHY者為53%(P=0.013)。肝硬化失代償期患者用FZHY的中位生存時(shí)間為267.7周，5年生存率為51%，較末用FZHY組(中位生存時(shí)間60.3周，5年生存率為33%)提高了18個(gè)百分點(diǎn)(P=0.001)，提示中藥抗肝纖維化治療對(duì)提高肝硬化患者的生存期具有良好的獲益。

4 預(yù)防肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化患者最常見(jiàn)的可致死性并發(fā)癥，探索預(yù)防靜脈曲張破裂出血的有效方案具有極為重要的臨床價(jià)值。以食管胃靜脈曲張破裂出血為觀察終點(diǎn)，開(kāi)展中位時(shí)間為50個(gè)月的持續(xù)性隨訪[10]。結(jié)果顯示，食管靜脈輕度曲張的患者，F(xiàn)ZHY組累積出血率顯著低于安慰劑組(3.4% vs 23.7%，P=0.028)；食管靜脈中/重度曲張者，F(xiàn)ZHY聯(lián)用非特異性β受體阻滯劑(NSBB)的累積出血率顯著低于單用NSBB組(15.2% vs 43.6%，P=0.013)；既往有出血史的患者，F(xiàn)ZHY聯(lián)用NSBB組累積再出血率顯著低于NSBB組(24.2% vs 44.4%，P=0.035)。該研究表明FZHY能夠降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者累積出血率；FZHY聯(lián)用NSBB可降低食管胃靜脈中重度曲張患者累積出血率，不論是否有食管靜脈曲張破裂出血史。北京地壇醫(yī)院回顧性研究10年間住院診斷為肝硬化食管胃靜脈曲張999例患者，結(jié)果顯示抗肝纖維化治療是預(yù)防食管胃靜脈曲張患者1年內(nèi)出血的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，中藥抗肝纖維化組患者1年內(nèi)出血率(5.2%)顯著低于對(duì)照組(9.7%，P=0.001)[11]。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，需要進(jìn)一步積累臨床數(shù)據(jù)，明確抗肝纖維化治療與當(dāng)今先進(jìn)治療技術(shù)(如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù))聯(lián)合應(yīng)用的可行性及優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。

5 中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化、肝硬化待解決的主要問(wèn)題

復(fù)方中藥抗肝纖維化的臨床研究發(fā)展充分顯示了中醫(yī)藥的臨床實(shí)踐優(yōu)勢(shì)，適應(yīng)現(xiàn)代臨床發(fā)展需要，充分應(yīng)用現(xiàn)代研究方法，展現(xiàn)中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的臨床價(jià)值。但復(fù)方中藥如何進(jìn)一步適應(yīng)新形勢(shì)下的現(xiàn)代臨床發(fā)展大趨勢(shì)，亟需解決深化研究的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。(1)復(fù)方中藥具有成分復(fù)雜、多途徑作用的特點(diǎn)，也是制約研究深入發(fā)展的難點(diǎn)，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究應(yīng)有所發(fā)展，明析中藥復(fù)方有效成分與作用靶點(diǎn)及其有效多成分的配伍作用機(jī)制，仍是具有挑戰(zhàn)性的突破口，同時(shí)有益于逐步提高復(fù)方中藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。(2)前瞻性設(shè)計(jì)的臨床信息資料庫(kù)亟待建立，回顧性研究是必要的，為研究者提供了較多隱藏于日常醫(yī)療實(shí)踐中有價(jià)值的信息數(shù)據(jù)，也提示了加快建立系統(tǒng)的臨床診療資料隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)的急迫性。(3)復(fù)方中藥抗肝纖維化療效的再創(chuàng)新：抗肝纖維化復(fù)方中藥治療非酒精性脂肪性肝病肝纖維化是否有效？應(yīng)該給出較為明確的回答，當(dāng)然這也涉及無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的建立等關(guān)鍵問(wèn)題，需要學(xué)界、業(yè)界的共同努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉平提供文章思路，并對(duì)文章進(jìn)行修改；蔣式驪參與起草文章，組織語(yǔ)言，整理參考文獻(xiàn)等。