原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療進展與挑戰

許曉宇 陸意 錢夏婧 陸云云

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全世界最常見的消化系統惡性腫瘤，每年發病率居于惡性腫瘤第6位，死亡率居于第2位[1]。HCC在我國尤其高發，每年新發病率和死亡率占全球的50%以上，嚴重威脅我國人民的生命健康，乙肝病毒感染是其主要的致病因素。臨床上HCC起病隱匿、進展迅速，易侵犯肝內血管，尤其是門靜脈系統，大約44%～62.2%的HCC患者合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis,PVTT）[2]。PVTT不僅可促進腫瘤細胞的擴散和轉移，還會引起一系列嚴重的門靜脈高壓癥，包括食管胃底靜脈曲張、頑固性腹水和肝功能衰竭。雖然近些年晚期HCC患者的生存期有所延長，但是一旦合并PVTT，其治療耐受性差，預后差，中位生存期僅為2.7～4個月[3]。歐洲肝病學會臨床實踐指南推薦索拉非尼、侖伐替尼作為HCC合并PVTT的標準治療[4]，但療效一般。近年來肝切除取栓術、肝動脈介入、放射治療（radiotherapy,RT）、靶向治療和免疫治療等綜合治療明顯延長了HCC合并PVTT患者的生存期，然而其治療方案一直存在爭議。本文就HCC合并PVTT治療的新進展和新探索作一綜述。

1 PVTT分型

PVTT分型在預測HCC患者的治療效果和臨床分期方面都起著重要的作用，目前主要參考日本肝癌研究小組[5]和Shi等[6]提出的兩種PVTT分型模式。其中日本肝癌研究小組提出的PVTT分型是基于臨床特征、影像學和病理學表現以及手術結果所劃分的，具體分為5級：Vp0為門靜脈內無癌栓；Vp1為癌栓局限于門靜脈二級分支以遠的分支；Vp2為癌栓累及門靜脈二級分支；Vp3為癌栓累及門靜脈一級分支；Vp4為癌栓累及門靜脈主干或對側門靜脈分支。而后，在2011年Shi等[6]根據癌栓侵犯的門靜脈部位不同提出PVTT的“程式分型”，被許多研究者所接受；具體分為0～Ⅳ型：0型為鏡下門靜脈微癌栓；Ⅰ型為癌栓累及門靜脈二級及二級以上分支；Ⅱ型為癌栓累及門靜脈一級分支（左支或右支）；Ⅲ型為癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型為癌栓累及腸系膜上靜脈。總體來說，門靜脈分支癌栓受累預后優于門靜脈主干受累的患者。不同分型的PVTT所選擇的治療方式不同，患者預后也不同，因此對PVTT的準確分型有助于指導臨床實踐，提供個體化的診療計劃，科學地預測療效和預后，讓患者獲得更大的生存效益。

2 手術切除

上世紀80年代，肝切除取栓術被認為僅適用于癌栓累及門靜脈一級分支的患者，且不涉及左右門靜脈匯合區。之后幾年，先后報道了幾項關于門靜脈主干癌栓的肝切除取栓術研究[7-8]。其優點主要包括：（1）切除原發灶以防門靜脈的持續侵犯；（2）降低門靜脈壓力以減少食管靜脈曲張破裂的風險；（3）確保后續治療包括經動脈化療栓塞、門靜脈化療和免疫治療的順利進行。Kokudo等[9]對HCC合并PVTT的患者選擇性進行肝切除取栓術，結果顯示手術組患者的中位生存期比接受局部治療（肝動脈栓塞化療、消融）、全身化療（索拉非尼除外）或支持治療的非手術組高21.24個月。Cortese等[10]研究表明對于沒有肝外擴散、對側門靜脈和腔靜脈癌栓受累的患者，癌栓切除術是一種有效的治療選擇，患者經治療后中位生存期可高達22.8個月。然而對于PVTT累及主干或腸系膜上靜脈（Ⅲ或Ⅳ型）的患者，肝切除取栓術并沒有顯示出生存獲益，這可能與手術切除的并發癥和不良的生物學行為有關。一般來說，肝切除取栓術需要滿足一定的條件：（1）具備良好的醫療條件；（2）肝功能分級應為Child-Pugh A或B級（其中Child-Pugh B級患者應根據PVTT類型慎重考慮）；（3）HCC需局限于半肝且無肝外轉移；（4）以Ⅰ～Ⅱ型PVTT為主，Ⅲ型患者應慎重選擇，Ⅳ型患者不宜行手術切除取栓。

3 介入治療

經肝動脈介入治療主要包括肝動脈栓塞（transcatheter arterial embolization）、肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）和肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）。大多數HCC患者在確診時已是中晚期，失去了手術治療時機，需要全身系統治療。在一些國家，TACE成為索拉非尼的替代治療，但因為TACE術后缺血可導致肝功能不全的潛在風險，曾一度是門靜脈主干或門靜脈一級分支受累的禁忌證。而越來越多的研究表明對于肝功能良好并已建立側支循環的患者，阿霉素洗脫微珠經肝動脈化療栓塞具有較好的安全性[11]。目前TACE已被中國肝癌協會推薦用于晚期HCC患者[12]。Silva等[13]8項臨床試驗的薈萃分析發現，與保守治療相比，TACE顯著提高了PVTT患者6個月和1年的總生存率，且無論是門靜脈主干還是分支癌栓，TACE都有顯著療效，嚴重的并發癥較少，即使出現肝功能失代償或栓塞后綜合癥，也可以通過對癥治療糾正。總之對于伴有PVTT的患者是否使用TACE，這取決于患者的全身情況、肝功能分級、PVTT類型。在高度選擇的HCC患者中使用TACE依然是合理的。

4 RT

RT通常指外放射治療，主要包括三維適形放療（3dimensional conformal radiation theraphy,3D-CRT）、調強放療（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）、圖像引導放療（image-guided radiation therapy）和立體定向放療（stereotactic body radio-therapy,SBRT）。在過去，因為RT可能導致不可逆的肝功能損傷，所以很少應用于HCC患者。自從CT技術應用于RT計劃中后，3D-CRT和IMRT已成為治療晚期HCC的一種有效而安全的技術——既可以充分地給予腫瘤病灶高殺瘤劑量（有效性），又可以將放射性肝病的風險降至最低（安全性，放射性肝病發生率＜5%）。最初有學者報道采用3D-CRT治療HCC伴PVTT患者的中位生存期僅為7.0個月[14]。近年來SBRT作為一種新出現的技術備受推薦，SBRT采用輻射劑量傳遞、呼吸運動管理和圖像引導方面的技術，可以在短時間內針對腫瘤靶區精確地發射高劑量甚至毀損性的輻射束，并可較好地保護周圍正常組織器官。SBRT具有高生物有效劑量、高局控率、侵襲性小等特點，可在短期（通常1周左右）內完成。這種短療程治療能較少地干擾其他治療措施。在肝膽系腫瘤的多學科治療模式中，SBRT被推薦用于不能切除的HCC合并PVTT或TACE禁忌證的患者，其可通過縮小癌栓并保留足夠的門靜脈血流，為后續的治療如TACE和腫瘤切除提供機會，給患者帶來更大的生存優勢。Shui等[15]在關于不能進行手術切除的HCC合并PVTT或TACE禁忌證患者的回顧性研究中發現，SBRT可引起PVTT的明顯縮小，1、3、6個月的客觀有效率分別為77.4%、79.1%、83.8%，中位生存期為10.0個月，6個月和12個月的生存率分別為67.3%和40.0%；與以往的治療結果相比，結果更令人滿意，且患者耐受性良好，沒有觀察到明顯的放射性肝病，部分患者僅觀察到輕度的急性放射性反應。據寧波市醫療中心李惠利醫院的一項回顧性分析PVTT患者經SBRT后的客觀緩解率約65%（數據未發表）。以上均提示SBRT聯合全身治療可在高局部控制率的基礎上，有效降低遠處轉移率，從而使HCC合并PVTT患者獲得更長的生存。

內放射治療是局部治療HCC的另一種方法。理論上攜帶放射性同位素（釔-90）的微球被注入腫瘤動脈后，將滯留在腫瘤組織或受腫瘤侵犯的管腔內（門靜脈、下腔靜脈或膽道），之后放射性粒子就能夠持續產生γ射線和β射線，低劑量持續地輻射殺傷腫瘤細胞。但是最近兩項臨床試驗SARAH34[16]和SirveNIB35[17]表明，使用釔-90微球的內放射治療在中晚期HCC的總體療效似乎并不比索拉非尼系統治療更好。不過放射性粒子對于治療PVTT還是有一定效果，Yang等[18]發布的一項雙臂隨機臨床試驗顯示，TACE聯合CT引導下的125I粒子植入（內RT）安全、有效，與單獨TACE治療相比，具有更顯著的生存獲益。總之目前尚需進一步開展規范化的放射性粒子臨床研究，積累高級別的循證醫學證據。

5 靶向治療

基于兩項國際多中心Ⅲ期臨床研究SHARP[19]和Oriental[20]的結果，自2007年起索拉非尼獲得包括我國在內的全球180多個國家/地區的藥監部門批準，用于一線治療無法手術或遠處轉移的晚期HCC患者，并列入各國的HCC臨床實踐指南和專家共識。由此奠定了索拉非尼在晚期HCC靶向治療的地位，也開啟了HCC的靶向時代。索拉非尼能夠延緩晚期HCC的進展，延長患者生存，但生存獲益并不理想。2018年REFLECT研究在《柳葉刀》重磅發布，該研究對比了侖伐替尼和索拉非尼一線治療不可進行手術切除的晚期HCC患者的療效，結果顯示侖伐替尼的總生存并不劣于索拉非尼，無進展生存期、進展時間、客觀緩解率等均優于索拉非尼，這是繼索拉非尼上市10年來首個在晚期HCC一線治療中取得陽性結果的Ⅲ期臨床研究，侖伐替尼有望成為晚期HCC的一線標準治療[21]。此后瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等靶向藥物在二線治療中均顯示出良好的生存獲益[22]。近期兩項隨機臨床研究結果提示，接受索拉非尼治療的微血管癌栓患者中位生存期僅延長47 d（184 d比137 d）[23]，而采用HAIC聯合索拉非尼的中位總生存期明顯優于索拉非尼單藥組（13.37個月比7.13個月）[24]。總體而言晚期HCC靶向治療有所進展，但應該客觀地看到靶向單藥療效的局限性，積極嘗試各種聯合療法，例如靶向聯合介入、靶向聯合免疫（IMbrave150研究）、靶向聯合RT等。因此對伴有PVTT的晚期HCC患者在制定治療決策的時候應該綜合考慮生存獲益、藥物高昂的成本和不良反應的風險，尤其應重視靶向單藥治療是否最優這個問題。

6 免疫治療

目前在臨床上應用于HCC的免疫治療手段主要通過細胞因子、過繼細胞免疫、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等實施，但其核心問題是肝臟微環境的天然免疫抑制狀態以及缺乏理想的抗原靶標會導致單一免疫治療在晚期HCC患者中療效不佳。近年發表在《Nature》的一篇綜述報道，免疫聯合治療（包括TACE、RT、靶向、射頻消融等被廣泛用于晚期HCC患者的治療）可以促使癌細胞釋放腫瘤抗原，并引發損傷相關的分子模式，如鈣網蛋白和ATP以及Ⅰ型干擾素釋放，以促進抗腫瘤免疫[25]。最近一項全球開放性Ⅲ期臨床研究（IMbrave150）觀察之前未接受過系統治療的不能進行手術切除的HCC患者，結果顯示與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組患者的總生存期的風險比為0.58，兩組12個月總生存率分別為67.2%和54.6%，中位無進展生存期分別為6.8個月和4.3個月，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗比索拉非尼似乎有更好的總生存期和無進展生存期，且在安全性方面也表現良好，該方案打破了晚期HCC一線治療的僵局，已被《2020CSCO原發性肝癌診療指南》、《2020NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南》采納作為一線治療的Ⅰ級專家推薦[26]。目前關于免疫治療的安全性和療效性的研究數據尚不充分，免疫的聯合治療將會是未來的主要探索方向。

7 肝移植

肝移植（liver transplantation,LT）是HCC的一種根治性治療選擇，因其不僅可達到腫瘤完整徹底的切除標準，還可糾正潛在的肝功能障礙。但由于肝癌細胞向門靜脈或其分支轉移會導致腫瘤復發率升高，因此HCC合并PVTT仍然是肝移植的禁忌證。Jeng等[27]的1份病例報告報道了1例HCC合并右門靜脈主干和Ⅵ段第二門脈分支的癌栓（ⅢB期）的患者，通過經皮酒精注射、射頻消融、8次TACE、RT和索拉非尼靶向治療，CT掃描和MRI顯示腫瘤內沒有活體碎片后，患者接受了LT，圍手術期進展相當順利，術后20個月內無腫瘤復發或轉移。Levi Sandri等[28]研究結果提示，在4例LT術前行經動脈放射栓塞治療的HCC患者中，其中位無進展生存期有39.1個月（范圍：6～76個月），且在所有患者中均實現了完全血栓消退，這鼓舞人心的結果證明了經動脈放射栓塞在LT候選患者腫瘤降期中的潛在作用。以上降期后的成功經驗均說明HCC合并PVTT患者通過降期治療后可能可以進行LT，因此PVTT是否是LT的絕對禁忌證值得考慮。在現今免疫治療如火如荼之時，LT術后免疫檢查點抑制劑治療需要十分慎重。而免疫治療是否會激活或引起機體排異反應不得而知。

8 圍術期綜合治療

對于特定的HCC合并PVTT患者，肝切除取栓術似乎能比肝動脈介入、放射治療、索拉非尼或非手術綜合治療提供更好的療效，可以延長患者近2年的中位生存期，然而HCC患者進行手術切除后5年復發率高達50%～70%[4]，因此圍術期新輔助治療、術后輔助治療是降低術后復發率、提高HCC整體療效的關鍵。新輔助RT可以實現腫瘤降期，使一部分超米蘭標準的患者獲得手術機會，同時不會造成明顯的放射性肝損傷。PVTT似乎比HCC本身具有更好的放射敏感性（應答率分別為27%比13%）[29]。Li等[30]研究比較了45例接受新輔助RT和肝切除術的HCC合并PVTT患者和50例單純接受肝切除術者，結果顯示新輔助RT組術后復發率和相關死亡率均顯著降低，另外對于早期復發風險高的患者如合并血管侵犯，術后在規范化抗病毒、保肝治療的基礎上進行肝動脈介入治療作為輔助治療，可以降低術后復發率，提高無復發生存時間和總生存期。因此對于可進行手術的HCC合并PVTT患者，未來的研究應進一步探索以手術為基礎的圍術期多模式治療。

9 晚期HCC系統綜合治療

系統綜合治療特別是局部聯合全身治療對于晚期HCC合并門靜脈癌栓的患者更具臨床獲益。目前主張TACE聯合其他治療，發揮協同增效的作用，更好地控制腫瘤進展、提高患者生活質量，延長帶瘤生存時間。具體聯合方式包括：（1）TACE 聯合 RT；（2）TACE聯合射頻消融治療；（3）TACE聯合靶向或免疫全身治療。其中TACE聯合RT是最常用的非手術多模式治療，已在多個指南中出現。2018年Yoon等[31]研究結果表明，TACE+RT治療組與索拉非尼組相比，無進展生存期、進展時間和總生存期更長。Kim等[32]研究結果顯示TACE+RT組患者中位生存期為10.7個月，且Ⅲ度以上毒副反應發生率較低，對于晚期HCC患者這一生存期相對令人滿意。因此，TACE聯合RT可能是治療HCC合并PVTT患者的一種有效、安全的方法，可作為一線治療方案替代索拉非尼[33]。

TACE聯合靶向治療存在互補作用，TACE引起的缺氧促進血管生長因子的釋放，同時索拉非尼具有抗血管生成的活性并抑制腫瘤增殖。有研究表明，在HCC合并PVTT或不能切除的HCC患者中聯合使用TACE和索拉非尼組比單獨索拉非尼組更具有生存優勢，患者的中位生存期在13～15個月[34]。Li等[35]分析了4項隨機對照試驗和10項回顧性比較研究，探討了TACE聯合索拉非尼與單純TACE治療的HCC患者生存率的比較，最終得出結論是TACE聯合索拉非尼治療不僅可以改善疾病進展時間（HR=0.72，95%CI：0.59～0.88，P＜0.01），而且還可以延長總生存期（HR=0.65，95%CI：0.54～0.79，P＜0.01）。

關于靶向聯合免疫，目前研究表明，異常的腫瘤微環境可阻礙T細胞浸潤，同時腫瘤血管內皮細胞也可抑制T細胞的聚集、黏附和活性，從而有助于腫瘤細胞的免疫抑制[36]。因此通過抑制腫瘤血管生成，尤其是抗血管內皮生長因子，有助于免疫細胞進入腫瘤組織，同時也可解除血管內皮生長因子對抗原呈遞細胞的抑制，激活免疫反應，起到協同抗腫瘤的作用。

10 小結及展望

HCC合并PVTT患者預后較差，PVTT在預測治療效果和臨床分期方面起著重要的作用。因此有必要對不同PVTT進行細分，以便更準確地判斷預后，并確定最合適的治療策略。雖然歐洲肝病學會臨床實踐指南推薦將索拉非尼、侖伐替尼作為HCC合并PVTT的標準治療，但是單一治療手段療效不盡如人意[4]。上文所述研究均表明，患者可以從其他治療手段（如手術、肝動脈介入、RT、免疫治療等及其綜合治療）中受益，聯合模式治療效果優于單模式治療。目前國內學者大多推薦對HCC合并PVTT患者進行綜合治療，優先選擇以手術為主的綜合治療方案，其次是以TACE為主的綜合治療方案（TACE聯合RT最常用）[37]。當然在實際臨床診治過程中，需權衡治療的益處和毒性。近年來免疫治療在HCC領域如火如荼，也給部分HCC患者帶來明顯獲益。本中心觀察到臨床真實案例中TACE聯合RT、免疫治療讓晚期HCC合并PVTT患者成功降期后手術切除。因此針對HCC合并PVTT患者的治療，免疫治療將是優選的聯合手段之一。總之，未來的研究需要從HCC合并PVTT的最佳聯合治療策略和最佳聯合時機這些問題上著手，同時對PVTT發生、發展的分子機制及預后因素還需要進一步研究，為今后更有效的個體化治療奠定基礎。