評(píng)估老年衰弱相關(guān)血清生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

戴靖榕，李 婕，何 旭，李 燕*

(1.昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 云南 昆明 650500; 2.云南省第一人民醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科， 云南 昆明 650032)

根據(jù)全國(guó)第七次人口普查結(jié)果顯示，中國(guó)60歲及以上人口為26 402萬人，占18.7%，與2010年相比，60歲及以上人口的比重上升了5.44%。隨著老年人逐漸增多，老年衰弱問題日益嚴(yán)峻。衰弱(frailty)是指老年人身體功能逐漸下降的一種特殊狀態(tài),其特點(diǎn)是肌力及耐力減弱、生理功能減退、機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力下降等，并由此繼發(fā)跌倒、失能、認(rèn)知障礙、精神異常，甚至死亡等不良后果[1]。當(dāng)前對(duì)于衰弱的評(píng)估多采用量表及問卷形式，其中以Fried表型最為常用。其評(píng)估主要包括5項(xiàng)要素：即自覺疲乏、肌力下降、活動(dòng)減少、功能下降及不明原因的體質(zhì)量減輕。符合0項(xiàng)為無衰弱，符合1-2項(xiàng)為衰弱前期，符合3項(xiàng)為衰弱。這種主觀的評(píng)估方式易隨評(píng)估人員及評(píng)估量表的不同而產(chǎn)生較大差異，因此探尋衰弱的客觀診斷依據(jù)顯得尤為重要。為推進(jìn)老年衰弱的進(jìn)一步探索，現(xiàn)將目前研究較為熱門的老年衰弱相關(guān)血清生物學(xué)標(biāo)志物及發(fā)病機(jī)制總結(jié)如下。

1 低鈉血癥與老年衰弱

低鈉血癥在衰弱老年患者群體中尤為常見，這可能是由于退化的生理機(jī)能、多病共存和多重用藥等增加了低鈉血癥的易感性。低鈉血癥是老年患者發(fā)生骨折、跌倒、住院率增加、住院時(shí)間長(zhǎng)及病死率上升等不良后果的危險(xiǎn)因素。當(dāng)血鈉持續(xù)處于較低水平時(shí)會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍，鈉從骨骼中釋放，并通過氧化應(yīng)激加速多種老化表象,如骨質(zhì)疏松、不自主體質(zhì)量減輕、肌少癥及心肌病等[2]。低鈉血癥在衰弱的老年患者中常合并一種或多種慢性基礎(chǔ)性疾病，臨床癥狀多表現(xiàn)為自覺疲乏、食欲減退、睡眠障礙、焦慮抑郁等，這些癥狀常常引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、不自主體質(zhì)量減輕，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及肌少癥的發(fā)生[3]；另外，當(dāng)血鈉持續(xù)處于較低水平時(shí)可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致注意力減退、認(rèn)知功能降低、定向功能障礙、反應(yīng)遲鈍、步態(tài)減慢、平衡功能障礙等，使老年患者更易跌倒[4]。而不自主的體質(zhì)量下降、肌少癥帶來的活動(dòng)量減少、步速減慢等正是衰弱的臨床表現(xiàn)。

2 炎性反應(yīng)與老年衰弱

炎性反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致肌少癥和衰弱的原因，目前關(guān)于衰弱的研究最常涉及的標(biāo)志物有白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-ɑ)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein)及超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protei)等。

2.1 IL-6

IL-6水平隨著年齡的增長(zhǎng)而升高[5]，高IL-6既可作為肌少癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，也可作為預(yù)測(cè)衰弱、肌少癥等產(chǎn)生的不良結(jié)果，如失能、功能下降甚至死亡等。IL-6抑制TNF-ɑ和IL-1β并誘導(dǎo)CRP、纖維蛋白原等其他急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生；同時(shí)還可間接降低機(jī)體生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平，從而降低蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致肌少癥[6]。

2.2 TNF-α

TNF-α與衰弱、功能依賴、肌肉質(zhì)量及肌肉力量下降密切相關(guān)。TNF-α及其可溶性受體與老年人5年肌肉質(zhì)量和力量下降的相關(guān)性最強(qiáng)，而肌力下降常常導(dǎo)致軀體依賴性增加、握力下降，因此TNF-α及其可溶性受體可能是衰弱的最佳炎性標(biāo)志物。

2.3 CRP和hs-CRP

CRP作為炎性反應(yīng)敏感性指標(biāo)，近幾年發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與衰弱之間存在顯著的相關(guān)性。另外，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在炎性反應(yīng)過程中是重要的調(diào)理因子之一,hs-CRP水平升高可使心腦血管、腎損害、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)增加[8]，而癡呆及慢性疾病常會(huì)加速衰弱的進(jìn)展。

2.4 其他

衰弱與IL-1β、IL-8、IL-18、IL-10、趨化因子RANTES、C-X-C基序趨化因子-10、可溶性胞內(nèi)黏附分子-1、新蝶呤、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等均存在顯著的相關(guān)性。

3 維生素缺乏與老年衰弱

3.1 維生素D

維生素D受體(vitamin D receptor)分布于皮膚、肌肉等多個(gè)靶器官，維生素D缺乏多合并有肌肉衰弱[9]。主要通過VDR作為核受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)即VDR與1，25-(OH)2D結(jié)合，引起肌肉纖維的增殖和分化，另外也可引發(fā)相關(guān)蛋白質(zhì)的合成；同時(shí)VDR也可通過非核受體介導(dǎo)的非基因效應(yīng)，目前對(duì)于非基因效應(yīng)尚不清楚，可能是維生素D與膜受體結(jié)合，激活可以誘導(dǎo)MAP激酶、磷脂酶C的信號(hào)傳導(dǎo)通路，使大量鈣離子快速流入細(xì)胞，影響肌肉收縮[10]。因此，維生素D缺乏導(dǎo)致衰弱的可能機(jī)制：1)維生素D缺乏影響肌肉力量，導(dǎo)致握力下降[11]；2)低血清維生素D狀態(tài)可能會(huì)減少肌肉細(xì)胞的發(fā)育，最終導(dǎo)致無意識(shí)的體質(zhì)量減輕。此外，維生素D缺乏也可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，引發(fā)骨溶解，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，甚至骨折的發(fā)生。另外，維生素D與慢性疾病的危險(xiǎn)因素也具有緊密關(guān)系，如糖尿病、高血壓、跌倒、認(rèn)知功能障礙、焦慮等，而多種慢性疾病均可導(dǎo)致老年衰弱的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 維生素B12

缺乏維生素B12(vitamin B12)易損害周圍神經(jīng)，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺障礙以及平衡問題。維生素B12缺乏患者在握力、耐力、體力活動(dòng)和步態(tài)速度方面出現(xiàn)衰弱的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高1.66～2.33倍。然而，也有研究認(rèn)為老年衰弱與維生素B12沒有相關(guān)性，而與維生素B、C、E和葉酸的攝入減少相關(guān)。因此，當(dāng)前關(guān)于衰弱和維生素B12之間的關(guān)系還需進(jìn)一步探索。

4 性激素與老年衰弱

目前認(rèn)為睪酮與雌激素是主要的性激素，老年人由于性激素水平下降和性激素結(jié)合蛋白的增加導(dǎo)致體內(nèi)游離的性激素減少，因而使老年人更容易出現(xiàn)老年衰弱、疲乏和功能降低等癥狀。

4.1 睪酮

睪酮水平低的臨床表現(xiàn)包括性功能障礙、疲勞、體脂增加、肌肉質(zhì)量下降和體能下降，這些表現(xiàn)(如疲勞)與衰弱的組成部分類似，或可能是導(dǎo)致衰弱的潛在因素。睪酮通過WNT系統(tǒng)激活肌肉細(xì)胞的B-catenin增加蛋白質(zhì)合成而提高肌肉的力量和功能[13]。另外，睪酮還具有提高骨密度、骨強(qiáng)度的作用，其機(jī)制可能是睪酮通過與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞上的雄激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖、分化及功能，從而維持骨生成與骨吸收之間的平衡[14]。

4.2 雌激素

雌激素一方面與蛋白質(zhì)的合成具有密切聯(lián)系，即在肌細(xì)胞中，雌激素受體通過雷帕霉素機(jī)能靶蛋白(mTOR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、激活磷酸肌醇-3激酶(activate phosphoinositide-3 kinase,PI3K)或蛋白激酶B等信號(hào)通路增殖肌肉衛(wèi)星細(xì)胞而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成[15]。另一方面，雌激素水平與肌肉質(zhì)量也具有密切關(guān)系，雌激素能減少炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激從而對(duì)人體肌肉產(chǎn)生保護(hù)作用[16]，即雌激素通過促進(jìn)抗感染和抗分解代謝而產(chǎn)生影響，尤其是在運(yùn)動(dòng)后。但也有學(xué)者認(rèn)為較高水平的雌二醇僅在小于79歲的絕經(jīng)婦女中與衰弱相關(guān)，如合并有C-CRP升高,則發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更大[17]。

5 同型半胱氨酸水平與老年衰弱

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平和年齡具有顯著相關(guān)性，近年來已有研究顯示Hcy與老年衰弱或與衰弱中單項(xiàng)因素如疲勞、步速下降、握力下降等獨(dú)立相關(guān)。高Hcy可通過c-Jun氨基末端激酶磷酸化誘導(dǎo)氧化還原失衡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致骨骼肌細(xì)胞萎縮導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量的下降，尤其是腓腸肌及股四頭肌質(zhì)量，從而導(dǎo)致易疲勞性[18]。Hcy可降低骨骼肌血管連接蛋白的表達(dá)，使血管舒張和組織灌注功能受到影響，過量的Hcy可能影響NO信號(hào)傳導(dǎo),使肌肉和血管的血液流動(dòng)減慢,導(dǎo)致機(jī)體缺氧、疲勞、缺血、身體耐力下降及骨質(zhì)疏松等。高Hcy不僅影響機(jī)體活動(dòng)和肌肉骨骼的功能，且在認(rèn)知功能上也具有一定影響[18]。其機(jī)制是高Hcy可促使過氧化氫和氧自由基的生成引發(fā)腦內(nèi)小動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及平滑肌細(xì)胞增生而出現(xiàn)動(dòng)脈硬化產(chǎn)生不良后果，如腦梗死、腦萎縮及腦白質(zhì)疏松等，最終導(dǎo)致癡呆，引起軀體活動(dòng)受限。

6 蛋白類與老年衰弱

6.1 血清蛋白(serum protein,Alb)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)

蛋白質(zhì)-能量穩(wěn)態(tài)是健康衰老的主要決定因素，較低的蛋白質(zhì)攝入量與較高的衰弱患病率有關(guān)，老年人Alb濃度維持在≥4.0 g/dL可預(yù)防衰弱。另外，Hb濃度每增加1 g/dL，衰弱的概率降低4%[19]，其機(jī)制可能是Hb降低限制了氧氣向肌肉、大腦和其他組織的輸送，從而削弱了老年人的肌肉力量，降低了他們的靈活性，并增加了功能性殘疾。由于低血紅蛋白濃度與衰弱有共同的健康結(jié)果，因此，低Hb與衰弱的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。

6.2 糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)

在患有糖尿病的老年人中，糖化血紅蛋白水平與衰弱程度呈明顯的“U”型關(guān)系，即HbA1c水平為6.9%～7.6%時(shí)，衰弱程度隨著HbA1c的升高而下降，HbA1c水平介于7.6%～8.2%時(shí)，衰弱程度隨著HbA1c的升高而升高[20]。持續(xù)高血糖水平可增加糖尿病老年人機(jī)體衰弱風(fēng)險(xiǎn)，其潛在機(jī)制可能是骨骼肌線粒體功能障礙、微血管損傷及慢性炎性反應(yīng)等所致[21]。可見，葡萄糖較高或較低與衰弱均有密切聯(lián)系，其機(jī)制可能是糖尿病患者血糖低或高導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞衰老、一氧化氮合酶基因失調(diào)及蛋白表達(dá)功能異常，從而增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為HbA1c水平隨著衰弱程度的加重而呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，低血糖可增加跌倒和死亡風(fēng)險(xiǎn)[22]。

7 空腹血糖、胰島素抵抗與老年衰弱

7.1 空腹血糖

在非糖尿病人群中，較高的血糖水平與衰弱風(fēng)險(xiǎn)呈單調(diào)遞增的關(guān)系；在老年糖尿病患者中，則呈現(xiàn)一種“U”型關(guān)系，表現(xiàn)為最低和最高的血糖水平與衰弱關(guān)系最密切，即當(dāng)血糖水平低于160 mg/dL和高于180 mg/dL與更高的衰弱風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而血糖水平約為170 mg/dL時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最低[23]。

7.2 胰島素抵抗

通過空腹血糖及空腹胰島素的測(cè)定，可進(jìn)一步推算出患者是否存在胰島素抵抗。胰島素抵抗不僅是糖尿病發(fā)生的主要因素，而且對(duì)肌肉結(jié)構(gòu)和功能也可能產(chǎn)生負(fù)面影響，如肌肉的收縮與生長(zhǎng)受到抑制[23]。隨著骨骼肌質(zhì)量及肌肉功能廣泛性、進(jìn)行性的下降，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。胰島素抵抗能夠引起脂肪細(xì)胞功能紊亂與骨骼肌脂質(zhì)沉積，而后者又可使細(xì)胞分泌模式發(fā)生改變，導(dǎo)致胰島素抵抗而引發(fā)肌肉萎縮[24]。在健康人群中，骨骼肌對(duì)葡萄糖的清除率可達(dá)80%，而肌少癥患者由于肌肉質(zhì)量減少，對(duì)葡萄糖的攝取和利用下降，從而使血糖、胰島素升高，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。由此可見，胰島素抵抗與肌少癥互為因果、互相循環(huán)，進(jìn)而使患者的機(jī)體功能進(jìn)一步降低，而肌少癥當(dāng)前被認(rèn)為是老年衰弱的驅(qū)動(dòng)因素之一。

8 問題與展望

本文整理出當(dāng)前國(guó)內(nèi)外對(duì)診斷老年衰弱最熱門的幾類生物學(xué)標(biāo)志物及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)衰弱與機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)均相關(guān)。上述的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)衰弱的診斷及評(píng)估雖有一定合理性，但仍缺乏十足的敏感性，且不能分辨出衰弱的嚴(yán)重程度，因此尋找更加敏感、實(shí)用和可靠的生物學(xué)標(biāo)志物還需進(jìn)一步探索；其次，在衰弱的機(jī)制研究上，仍需要強(qiáng)化基礎(chǔ)研究，從動(dòng)物模型及人群隊(duì)列中探尋更多、更有力的證據(jù)，從而為老年衰弱的有效干預(yù)提供更科學(xué)的理論指導(dǎo)。