失眠障礙患者睡眠結構改變與認知功能損害關系的研究進展

孫鑫 童茂清 樓忠澤 鄔丹娟 季蘊辛

失眠障礙（insomnia disorder，ID）是一種常見的睡眠障礙類型，其主要臨床表現為入睡困難、睡眠維持困難或晨間早醒。近年來隨著多項睡眠監測技術的引入，如多導睡眠監測技術、心肺耦合技術等，越來越多研究指出ID患者睡眠結構改變與認知功能損害存在密切關聯。ID癥狀主要包括患者對夜間睡眠不滿意，還可以出現學習困難、記憶力差、反應變慢等，提示ID患者可能存在認知功能損害。認知功能是人腦獲取并加工處理信息的能力，包括感知覺、學習記憶、注意力、思維、執行功能等多個方面。研究表明，ID與多個領域認知功能損害有關，如警覺性、復雜注意力、記憶力、執行功能等[1]，即使在ID得到改善后仍有部分患者殘留認知功能損害癥狀[2]，長期ID甚至會增加老年人群發生癡呆的風險[3]。然而，目前關于ID導致認知功能損害的具體機制尚未完全明確。因此，本文對ID患者睡眠結構改變與認知功能損害關系的研究進展作一綜述，以分析ID致認知功能損害的內在機制。

1 ID概述

目前各項研究對ID的診斷依據應用較多的是《精神障礙診斷與統計手冊（第5版）》：（1）對睡眠數量或質量表示不滿，且存在入睡困難、維持睡眠困難、早醒且不能再入睡等癥狀；（2）帶來痛苦體驗或影響日常生活或工作；（3）發生頻率為至少 3 晚/周；（4）病程至少3個月；（5）有足夠充足的睡眠機會，但仍出現睡眠困難；（6）排除其他睡眠障礙、精神障礙、軀體疾病、藥物濫用等導致的ID。相關調查數據顯示，約1/3的成年人曾發生過失眠，其中6%～10%達到ID的診斷標準[4-5]；尤其是老年人群的ID患病率明顯升高，女性高于男性[6-8]。

2 ID患者的睡眠結構改變

根據美國睡眠醫學會發布的《睡眠及其相關事件判讀手冊》[9]，正常成年人的睡眠可以分為快動眼睡眠（rapid eye movement，REM）期和非快動眼睡眠（nonrapid eye movement，NREM）期兩種狀態，其中 REM期有明顯的眼電活動，腦電活動與覺醒期相似；NREM期可根據腦電波的特點分為1、2、3期。NREM1期以低振幅混合性腦電波為主，包括α波、θ波和β波；NREM2期以θ波為主，還存在特征性的睡眠紡錘波（sleep spindles，SS）和K復合波；NREM3期以低頻率高振幅的δ波腦電活動為主。REM期、NREM1期、NREM2期、NREM3期占總睡眠時間的比例分別為20%～25%、2%～5%、45%～50%、20%～25%。

2.1 睡眠結構紊亂 ID患者常抱怨存在入睡時間長、睡眠時間短、睡眠淺等問題，甚至有患者認為自己整夜未睡，但睡眠監測結果顯示患者客觀睡眠時間雖然明顯縮短，但仍長于患者自我報告的睡眠時間[10-11]。這種主客觀睡眠差異的產生，可能與睡眠結構紊亂有關。當患者處于淺睡眠階段時，常常難以判斷自己是處于睡眠狀態還是覺醒狀態；對于ID患者，他們更容易認為自己處于覺醒狀態。相關研究已證實ID患者淺睡眠增加，而深睡眠減少。Zaki等[12]對199例ID患者和51名健康志愿者的多導睡眠監測結果進行比較，結果發現ID患者NREM1期、NREM2期睡眠時間明顯長于健康志愿者。Fan等[13]對睡眠時間＜6 h的ID患者和健康對照者的多導睡眠監測結果進行比較，結果發現ID患者NREM3期占總睡眠時間的比例明顯降低。Bottary等[14]比較了ID患者與睡眠良好者的多導睡眠監測結果，發現ID患者REM期占總睡眠時間的比例明顯降低。黃偉偉等[15]比較了ID患者與健康對照者的多導睡眠監測結果，發現ID患者NREM1期占總睡眠時間的比例明顯升高，而NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例均明顯降低。總的來說，ID患者NREM1期、NREM2期占總睡眠時間的比例升高，而NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例降低。張軒等[16]應用心肺耦合技術評估睡眠狀況，結果發現ID患者穩定性睡眠明顯減少，不穩定性睡眠明顯增加，與上述多導睡眠監測結果類似。然而，也有研究認為ID患者睡眠結構不存在異常改變，如Muscarella等[17]應用多導睡眠監測技術和體動儀檢測并比較了18例ID患者和15名睡眠良好者的睡眠結構，未發現ID患者睡眠結構存在異常改變，但該研究樣本量較小。

2.2 SS缺陷 SS是一陣頻率11～16 Hz、形似紡錘體的腦電活動，持續時間≥0.5 s，形狀酷似“紡錘”，主要出現在NREM2期，少部分出現在NREM3期。Benbir等[18]比較了矛盾性失眠患者與健康對照者的SS活動，結果發現矛盾性失眠患者SS密度明顯降低。國內一項研究比較了中重度ID患者與睡眠良好者的SS密度、持續時間及振幅，結果發現ID患者的SS密度明顯降低[19]。

3 睡眠結構與認知功能的關系

3.1 睡眠結構紊亂與認知功能損害的關系 相關研究表明，NREM3期睡眠減少對認知功能有不利影響。Kuhn等[20]對20例ID患者和20名睡眠良好者進行Morris水迷宮測驗，結果顯示ID患者出現明顯的學習進度延遲，且較差的學習記憶表現與NREM3期占總睡眠時間的比例明顯相關。研究表明，長期記憶的形成是發生在慢波睡眠期間的NREM3期，在該睡眠階段，海馬通過不斷地釋放信號至大腦皮層網絡中去整合記憶[21]，這提示NREM3期睡眠與記憶密切相關。Winer等[22]研究發現，對NREM3期睡眠較少的正常老年人行正電子發射斷層掃描檢查，更有可能出現β-淀粉樣蛋白增加。眾所周知，β-淀粉樣蛋白沉積是老年性癡呆形成和發展的關鍵因素，且慢波活動與腦脊液代謝活動先后出現[23]，可以推測NREM3期睡眠減少，則腦脊液清除代謝產物時間減少，進一步導致β-淀粉樣蛋白沉積，最終形成認知功能損害。

REM期睡眠減少對認知功能也有不利影響。在一項高智力潛能（IQ≥130）兒童的研究中發現，其具有更長的REM期睡眠[24]。Andrillon等[25]向熟睡的受試者播放聲音樣本，發現受試者能在REM期學習新的聲音。相反的，采用光遺傳手段抑制大鼠REM期成體神經發育，會導致突觸結構的改變，最終影響記憶鞏固[26]。這提示REM期睡眠是促進突觸形成的重要階段，而REM期睡眠的減少不利于ID患者的記憶鞏固。

3.2 SS缺陷與認知功能損害的關系 SS被認為參與大腦記憶活動，與記憶鞏固密切相關，能夠選擇性地將清醒時的記憶轉化為長期記憶[27]。Schreiner等[28]認為SS與慢震蕩的相互作用可促進內源性記憶再激活，幫助記憶鞏固。此外，SS與阿爾茨海默病的生物學標志物也存在關聯，其密度、持續時間、數量與腦脊液Tau蛋白水平、軸突損傷等相關[29]。Adra等[30]認為SS的振幅、密度、頻率及持續時間可以作為預測部分認知功能的生物學指標。在動物實驗中發現，SS能夠調節樹突中的鈣離子活動，達到增加大腦皮質突觸可塑性的效果[31]，這進一步說明SS通過增加大腦皮質突觸的可塑性來達到促進記憶鞏固的效果，其密度越高、持續時間越長，記憶鞏固效果越好。此外，相關研究認為SS與情緒調節能力有關，SS活動較少的受試者往往存在較多的焦慮及抑郁情緒[18]。

3.3 其他腦電波異常與認知功能損害的關系 NREM期的慢震蕩活動及δ波、γ波異常等對認知功能也有不利影響。Kim等[32]通過抑制慢震蕩后，大鼠的學習效率下降；而抑制δ波后，大鼠的學習效率反而上升；提出慢震蕩及δ波競爭性地作用于記憶鞏固和遺忘。研究發現，經顱磁刺激手段調節γ波振蕩8周可以有效改善阿爾茨海默病患者的認知功能[33]。

4 小結

ID是廣泛存在的公共健康問題，長期ID可能造成認知功能損害，甚至增加癡呆的發生風險。現有研究尚無法明確ID導致認知功能損害的確切機制，故本文通過闡述ID患者睡眠結構變化以及其與認知功能損害的關系來分析內在機制。總的來說，ID患者存在睡眠結構改變，包括NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例明顯下降以及SS缺陷等，這些改變與認知功能損害明顯相關。NREM3期睡眠可反映大腦清除代謝產物的過程；REM期是促進突觸形成的階段；SS可增加大腦皮質突觸的可塑性，調節情緒控制能力。今后仍需要大樣本研究來明確睡眠結構與認知功能之間的關系，尋找能夠用于通過早期識別ID患者認知功能損害的睡眠指標，達到預防或減緩ID患者認知功能損害的目的。