中藥治療耐多藥結核病的研究進展

楊馳 王振偉 沙巍

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是由耐藥結核分枝桿菌原發感染或抗結核藥物用藥不當產生繼發耐藥所致。據世界衛生組織估計，2019年全球新發MDR-TB和利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者超過50萬例，這些耐藥患者中又有20.1%同時對氟喹諾酮類藥物耐藥。目前，中國MDR-TB負擔十分嚴重，但MDR-TB的治愈率僅達到54%[1]，MDR-TB的治療仍然是我國乃至全球結核病控制的難點與挑戰[2]。隨著近幾年MDR-TB發病率的上升，從天然藥物中尋找新的、安全、有效的抗結核藥物具有重要的意義。中醫藥在減輕結核病癥狀、聯合西醫治療MDR-TB，以及提高患者針對結核分枝桿菌的免疫水平方面有很多研究。現將部分中醫藥抗結核治療的體外及人體試驗研究進展進行綜述，旨在為臨床醫生提供更多的中西醫結合治療結核病方面的思路和策略，為提高MDR-TB患者治愈率提供幫助。

一、中藥體外實驗的效果

(一)中藥單藥

1.狼毒提取物：趙奎君等[3]研究了狼毒提取物對結核分枝桿菌的作用。結果顯示，狼毒類中藥的乙醇提取物在1/100 稀釋度下有抑菌作用，其中以狼毒大戟的抑菌作用最強，最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為1/3200，月腺大戟亦呈現較好的抑菌作用，MIC為1/400；但瑞香狼毒抑菌作用不明顯。陸軍等[4]也利用耐多藥結核分枝桿菌感染的小鼠細胞研究了中藥狼毒提取物對免疫情況的影響，發現狼毒提取物組相比對照組γ-干擾素(TNF-γ)和白細胞介素(IL)-12水平明顯上升，IL-4和IL-10水平明顯下降，mRNA水平研究發現單個核細胞中TNF-γ、IL-12和顆粒裂解肽(GLS)含量明顯上升，IL-4、IL-10 mRNA表達明顯下降，顯示狼毒提取物能在基因轉錄水平影響小鼠細胞的免疫功能，可能是其抗結核的機制。

2.青蒿素提取物：詹能勇等[5]研究了兩種青蒿提取物青蒿琥酯和二氫青蒿素，發現它們具有協同抗結核藥物逆轉結核分枝桿菌耐藥性的作用，這兩種中藥提取物單獨使用時無殺菌作用，但聯合利福平或者異煙肼時，可以使利福平、異煙肼耐藥的結核分枝桿菌變為敏感。該研究結果顯示，聯合使用青蒿琥酯或二氫青蒿素后，11株耐異煙肼菌株中的10或7株變為敏感，敏感率分別為90%或64%，耐利福平菌株中的9或6株變為敏感，敏感率分別為82%或55%，青蒿琥酯比二氫青蒿素的敏感率高。

3.巴豆油：趙中夫等[6]研究發現，巴豆油對耐多藥結核分枝桿菌有穩定的殺菌和抑菌作用，進一步的研究發現結核分枝桿菌在含巴豆油的培養基上反復接種傳代后并不能產生繼發耐藥，低濃度的巴豆油培養基仍能保持抑菌效果，提示巴豆油不容易誘導結核分枝桿菌的耐藥。

4.大蒜素：劉金偉等[7]研究了大蒜素片對結核分枝桿菌的體外抗菌效果，結果顯示高濃度時，大蒜素有很強的殺滅結核分枝桿菌和抑制結核分枝桿菌的作用，進一步研究揭示其可能機制為大蒜素能抑制結核分枝桿菌蛋白質的合成，特別是抑制細菌旋轉酶而使DNA復制受阻，促進DNA降解，進而導致結核分枝桿菌死亡。

5.黃連素：匡鐵吉等[8]研究了黃連素的抗結核作用，結果顯示黃連素對結核分枝桿菌的殺滅效果呈濃度依賴關系。高濃度可以殺滅除個別耐藥結核分枝桿菌之外的所有結核分枝桿菌，中濃度能殺滅大部分菌株并有抑制結核分枝桿菌生長的作用，低濃度能在早期抑制結核分枝桿菌生長，微量濃度反而有促進結核分枝桿菌生長的作用。

6.黃芩苷：邵世峰等[9]將結核分枝桿菌菌懸液接種在不同濃度梯度的含黃芩苷培養基中，其MIC最低為1.5 g/L，最高>48 g/L，6 g/L時抑菌效果為峰值，隨著MIC值向兩側遞減，證實了黃芩苷在體外的抑菌作用。吳燕燕等[10]研究也發現，黃芩苷能夠上調TLR2蛋白和MyD88m RNA表達，其抗結核治療機制可能與此相關。

7.夏枯草、貓爪草、狼毒、苦參：部分體外實驗顯示，中藥能在mRNA表達水平調節免疫功能。如陸軍等[11]研究了4種中藥(夏枯草、貓爪草、狼毒、苦參)提取物影響結核免疫的機制，這些藥物能在mRNA表達水平明顯提高小鼠體內IFN-γ、IL-12和GLS的表達，以及下調IL-4、IL-10 mRNA的表達，其中貓爪草提取物效果最好。詹莉等[12]也研究了貓爪草(小毛茛內酯)殺滅結核分枝桿菌的機制，研究發現，貓爪草通過提高機體細胞毒性T淋巴細胞的效應進而提升GLS mRNA表達的水平，從而達到殺滅胞內耐藥結核分枝桿菌的作用，而且其誘導作用呈現劑量依賴性。李洪敏等[13]進行的體外實驗提示，苦參堿具有抑制結核分枝桿菌生長的作用，雖然不能殺死所有結核分枝桿菌，但可抑制結核分枝桿菌的生長。同時苦參還有保肝作用，可降低抗結核藥物的不良反應，適合結核病合并肝功能損傷的患者。

8.姜黃素：姜黃素是姜黃中主要的多酚成分之一。Li等[14]通過體外實驗研究發現，姜黃素可能通過抑制TLR2介導的JNK依賴性途徑和MAPK依賴的信號通路，保護巨噬細胞免受結核分枝桿菌細胞壁合成的P19誘導的細胞凋亡的影響，具有可能的抗結核作用。余建平和張曉強[15]也通過動物實驗發現姜黃素可通過降低p38 MAPK 信號通路蛋白表達進而抑制小鼠結核復發。

(二)中藥成藥

李建國等[16]研究了抗癆顆粒(川貝、白及、百部等組成)4種提取液對耐多藥結核分枝桿菌的體外抑菌活性，與空白對照組和異煙肼組比較，高濃度抗癆顆粒梯度稀釋液(≥21.25 g/L)對耐多藥結核分枝桿菌有抑菌作用，而低濃度(≤10.6 g/L)和異煙肼組均無抑菌作用。在進一步的機制研究中，李建國等[17]還發現抗癆顆粒能通過影響耐多藥結核分枝桿菌硫代硫酸硫轉移酶和假定蛋白Rv0634A，達到減弱耐多藥結核分枝桿菌的活動能力，從而抑制結核分枝桿菌的生長。李建國等[18]還發現，淋巴結核丸對耐多藥結核分枝桿菌也有抗菌作用，其MIC可以達到22.5 mg/ml。劉婷婷等[19]研究了肺癆康(蒸百部、白及、天門冬、貓爪草等組成)對耐多藥結核分枝桿菌抑菌的效力，發現肺癆康對耐多藥結核分枝桿菌的MIC為6.25 mg/ml，最低殺菌濃度(MBC)為6.25 mg/ml，在高劑量(100 mg/ml)和中劑量(12.5 mg/ml)時對單耐利福平及耐多藥結核分枝桿菌也有較好的抑制作用，肺癆康對耐多藥結核分枝桿菌的抑菌作用不隨著藥物的濃度增高而增加，提示肺癆康對耐多藥結核分枝桿菌的體外作用具有雙向性。月華膠囊對耐多藥結核分枝桿菌MIC為250 mg/ml，其對耐多藥結核分枝桿菌的體外作用具有雙向性[20]。月華膠囊還具有調節免疫的作用，用其治療MDR-TB小鼠4周后能調控CD4+、CD4+/CD8+、INF-γ、IL-2水平，同時能促進IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的分泌，其抑制耐多藥結核分枝桿菌可能的機理是通過調控T淋巴細胞亞群及其Th1、Th2型細胞因子的水平來實現[21]。李剛[22]通過體外實驗研究發現，由百部和黃芪等數味中藥組成的抗癆膠囊能抑制耐多藥結核分枝桿菌的生長，其MIC可達到10 mg/ml，MBC可達到40 mg/ml。

二、中藥的對癥治療效果

1.低熱：耐藥肺結核發熱為中醫“癆熱”。張志杰[23]利用隨機對照試驗在治療耐藥肺結核發熱時應用青蒿鱉甲湯，發現其可改善低熱癥狀。崔文秋[24]也使用隨機對照分組試驗研究了青蒿鱉甲湯治療耐藥肺結核發熱的療效，發現該藥物早期退熱效果低于物理降溫與西藥的退熱效果，但后期的持續退熱效果好，降溫幅度較大，且有預防發熱復發的作用。

2.盜汗、自汗：中醫認為盜汗由陰虛火旺或氣陰兩虛引起。崔巖飛等[25]使用隨機對照試驗研究了五倍子膏巴布劑外敷神闕穴的療效，結果顯示該中藥可以有效治療肺結核盜汗癥狀。胡欽[26]也利用隨機對照試驗研究了益肺合劑合牡蠣散治療肺結核盜汗的效果，其結果顯示該藥能縮短盜汗發生時間，緩解盜汗癥狀。馬建英等[27]采用中藥制劑參麥注射液對30例肺結核患者足三里穴位進行了注射，在無對照組的情況下，認為其能緩解肺結核盜汗癥狀。

3.QT間期延長：齊齊等[28]探索了炙甘草湯顆粒劑(主要成分：炙甘草12 g、生姜9 g、桂枝9 g、人參6 g、生地黃30 g、阿膠6 g、麥冬10 g、麻仁10 g、大棗9 g)對含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結核所致的心電圖QT間期延長的影響。他們利用隨機對照試驗發現，中藥組(23例)與對照組(22例)不良事件(QTcF>450 ms)與嚴重不良事件(ΔQTcF>60 ms)的發生率有所降低，差異有統計學意義。

4.咳嗽：文曉君[29]自擬中藥方劑癆咳寧(主要成分：五靈脂10 g、百部12 g、白前10 g、五味子15 g、法半夏12 g、陳皮12 g、云苓15 g、魚腥草30 g、杏仁10 g、桔梗12 g、生甘草10 g等)配合化療藥物對癥治療結核病患者的咳嗽等癥狀。他們利用隨機對照試驗將中藥輔助治療組與使用可待因、溴已新片等止咳藥的西藥輔助治療組的臨床療效進行了比較，認為癆咳寧治療肺結核咳嗽療效顯著。李華等[30]探討了百合固金片輔助治療初治繼發性肺結核的有效性。隨機對照研究的結果顯示，治療2周和4周末中藥組的有效率高于對照組，且中藥組咳嗽消失時間較短。

5.咳痰：王懷沖等[31]采用隨機對照試驗研究了康復新液在復治肺結核治療中的療效。主要考察了發熱、乏力、盜汗、食欲下降、咳嗽、咳痰等癥狀。結果顯示，對照組和中藥組癥狀消失率分別為24.8%和65.4%，差異有統計學意義。

6.咯血：吳文欽和賀衛國[32]運用犀角地黃湯(主要成分：水牛角、生地黃各30 g，赤芍12 g，牡丹皮、茜草各10 g，生地榆、槐花、白茅根各15 g)聯合抗結核藥物治療肺結核咯血。他們采用隨機平行對照研究比較了中藥組與西藥組(垂體后葉素和硝酸甘油)針對咯血的療效，結果顯示中藥組治療總有效率為88.33%，療效優于西藥組的73.33%。晏明英[33]也利用隨機平行分組研究了百合地黃湯對比普魯卡因注射液治療肺結核中小量咯血的臨床效果。結果顯示，中藥組有效率為95%，對照組有效率為82%，差異有統計學意義(P=0.031)。

三、中藥聯合西藥輔助治療

(一)中藥單藥

中藥單藥治療耐多藥肺結核的研究較少，目前研究較多且成分較單一的中藥主要為結核靈(主要成分為狼毒)。

張喜云等[34]應用結核靈輔助化療方案治療耐多藥肺結核，對患者進行隨機對照分組，療程為12～18個月。結果顯示，治療組3、6、9個月末的痰菌陰轉率、肺內病變吸收好轉率、空洞閉合率、隨訪3年痰菌復陽率均有好轉。潘端偉和李鐵成[35]也應用結核靈聯合西藥左氧氟沙星、阿米卡星治療耐多藥肺結核，隨機對照研究的結果顯示，結核靈可提高痰菌陰轉率和空洞閉合率，改善患者免疫功能，減少藥物不良反應，減少復發。丁原鳳和付薔[36]利用隨機對照試驗研究了抗結核化療加結核靈片治療耐多藥肺結核的效果，其結果也顯示治療組患者肺結核癥狀控制時間明顯短于對照組；肺結核癥狀的控制效果明顯優于對照組；不良反應發生率和治療后癥狀復發率明顯低于對照組。

(二)中藥成藥

中藥成藥治療耐多藥肺結核的研究較多。這些成藥的成分復雜，但主要有效成分不明。且各種成藥之間的成分多有重合之處，難以完全區分。蘇明等[37]利用隨機對照試驗研究了益肺止咳膠囊在抗結核化療方案中治療耐藥肺結核的輔助作用，發現其可提高痰菌陰轉率、X線病灶吸收率，并減少胃腸道等不良反應。丁衛民和蔡青山[38]利用隨機對照分組試驗在治療耐多藥肺結核的同時加用增免靈口服2個月。結果顯示，與單用抗結核藥物治療方法相比，臨床治療有效率及外周血T淋巴細胞亞群水平均有提高。張曄敏等[39]以太子參、玄參、黃芪、丹參、百部等組成中藥顆粒劑聯合化療方案治療耐多藥肺結核，將患者隨機、平行對照分組，觀察18個月后的療效，發現痰菌陰轉率、胸部X線病灶吸收顯效率、空洞閉合率均有所升高；患者軀體疼痛、心理健康、總體健康評分和生存總分也有改善，提示這些中藥不僅有治療作用，對心理也有調節作用。

尹良勝等[40-41]運用部芩片(百部、黃芩、丹參、山藥等)聯合西藥治療耐多藥肺結核患者，在對患者進行隨機對照分組后，比較治療后2個月和6個月的臨床治療有效率、CD4+T細胞含量、CD4+/CD8+比值、IL-12及IFN-γ含量均增高，認為能提高機體細胞免疫功能，提示該藥在早期可輔助西藥發揮抗結核作用。陳金山和盧喜珍[42]采用隨機對照分組研究了自擬成藥扶正抗癆膠囊(由青蒿葉、鱉甲、地骨皮、烏梅、紫菀、百部、十大功勞葉、黨參、焦白術、全當歸、懷山藥、山茱萸、女貞子組成)輔助化療方案治療耐多藥肺結核患者43例，兩組均用8Pa-L-Z-E-Sm(Pa：帕司煙肼；L：利福噴丁；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇； Sm：鏈霉素)治療，同時治療組22例于前3個月加服自擬中藥抗癆扶正膠囊。治療組痰菌陰轉率為95.5%，高于對照組的痰菌陰轉率(63.6%)。

張立宏和馬祥勤[43]采用隨機對照分組研究了中藥復方黃芪膠囊(主要成分為黃芪、夏枯草、玄參、三棱等)聯合抗結核藥治療耐多藥肺結核。治療組加用中藥復方黃芪膠囊8個月。療程結束時，治療組痰菌陰轉率為84.4%，對照組為65.2%。張琦[44]采用隨機分組研究，發現結核丸聯合西藥治療耐多藥肺結核可提高患者痰菌陰轉率、中醫證候治療有效率、病灶吸收有效率。馬國仁等[45]采用隨機對照分組方法探討抗結核膠囊或結核丸輔助治療的效果，治療耐多藥肺結核3個月后，中藥加化學治療方法治療耐藥肺結核，患者各類臨床癥狀、痰菌陰轉率及CT檢查病灶吸收療效，治療組均優于對照組。

張瑞梅等[46]利用隨機對照試驗研究了中成藥肺泰膠囊(苦荬菜、黃芩、北沙參、瓜蔞、太子參、百部、枇杷葉、川貝母、白及)配合西藥治療耐藥肺結核(對氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫異煙胺口服，阿米卡星靜脈滴注)的療效，經治療后在癥狀改善的速度、病灶吸收、空洞閉合、痰菌陰轉率等方面均明顯優于對照組。王秀霞[47]用益肺止咳膠囊(貓爪草、三七、白及等組成)聯合抗結核化學藥物治療耐藥肺結核，對患者隨機分組后，治療24個月，治療組的培養陰轉率(89.4%)和病灶吸收有效率(88.7%)均優于對照組(培養陰轉率為87.8%；病灶吸收有效率為84.0%)，且可降低抗結核化學藥物的不良反應。

方勇等[48]利用回顧性分析研究了芪甲利肺膠囊輔助治療初治肺結核患者的臨床療效。結果顯示，中藥組的病灶吸收率高于對照組，差異有統計學意義，且中藥組相比對照組中醫證候療效更好(91.6%和81.3%)，差異有統計學意義。鄭麗華等[49]利用隨機對照試驗研究了清肺祛癆丸輔助治療復治肺結核患者的臨床療效。在完成8個月的治療后，中藥組患者的胸部病灶及空洞顯著吸收率明顯高于對照組(91.7%和78.3%)，差異有統計學意義。

(三)中藥方劑

中藥方劑，特別是自擬方劑治療耐多藥肺結核的研究也很多。但這些方劑的成分更復雜，其主要成分更為不明確。中醫多采用益氣養陰的方劑。現將部分報道的方劑羅列如下，以供參考。

1.益氣養陰法方劑(益氣養陰)：張璟等[50]應用益氣養陰法(黃芪、山藥、茯苓、白術、沙參、百部、白及、黃精、五味子、白芍、陳皮、川貝)輔助治療耐多藥肺結核(化學治療方案為3D-Pto-Lfx-Am-Z/15D-Pto-Lfx；D：力克菲蒺，Pto：丙硫異胭胺，Lfx：左氧氟沙星；Am：阿米卡星；Z：吡嗪酰胺)，將58例耐多藥肺結核患者隨機分組，3個月時痰菌陰轉率分別為53.3%和25.0%，18個月時分別為90.0%和71.4%。

2.養陰潤肺益氣健脾湯(養陰潤肺)：周玲霞等[51]認為，肺結核為癆蟲侵襲人體，肺腎兩虛證。他們將116例耐多藥肺結核患者隨機分為兩組。用養陰潤肺益氣健脾湯(黃芪、白及、黃芩、百部等為主要成分)加常規化療治療耐多藥肺結核患者6個月，發現患者血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及血IL-12、TNF-γ水平均上升，CD8+水平下降。上述各指標上升和下降幅度均明顯優于常規化療組，且加用中藥組的不良反應發生率明顯低于常規化療組。

3.肺腑湯(養陰益氣)：林存智等[52]認為耐藥肺結核患者多為肺陰虛，對40例耐藥肺結核患者給予抗結核藥物治療的基礎上同時給予肺腑湯加味(沙參、天門冬、麥冬、山藥、黃芪、熟地、生地、茯苓、阿膠、炙甘草)。在對患者進行隨機分組并治療1個月后，中藥治療組痰涂片和痰結核分枝桿菌培養陰轉率、病灶吸收好轉率、血紅細胞沉降率恢復正常的比例與對照組比較，差異均有統計學意義。流式細胞儀檢測也顯示，中藥治療組外周血中CD3+、CD4+、CD8+T細胞水平較治療前均有明顯好轉。

四、總結

中藥中可能含有能治療耐多藥肺結核的成分，但相關線索不清晰，缺乏大規模的重復研究，很難遵循這些線索繼續研究。中醫藥治療耐多藥肺結核的研究多數屬于小樣本研究，試驗設計不甚規范，缺乏大樣本、多中心的臨床研究，特別是缺乏大規模的重復驗證試驗。中藥治療耐多藥肺結核的臨床研究多數為輔助正規化療方案，缺乏在沒有化療方案的情況下純中藥治療耐多藥肺結核的研究。即使是采用純中藥治療耐多藥肺結核的動物實驗，也缺乏相應的實驗數據。中藥治療耐多藥肺結核的有效性缺乏可靠的人體及動物學試驗/實驗依據。

中藥復方的成分十分復雜，有效成分難以界定。復雜的成分往往也導致實驗的可重復性較差。中醫相關人員多有趨向于用中醫的理論去自證中醫藥的合理性和有效性。既往曾有報道，部分中藥治療耐多藥肺結核的實驗不具有可重復性，這進一步導致了其他研究者無法利用已報道的研究成果進行深入研究。缺乏基于大樣本、雙盲的前瞻性對照實驗研究成果也限制了中藥治療耐多藥肺結核的深入開展，還有待后續進一步開展更多的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻楊馳：起草文章；王振偉和沙巍：對文章的知識性內容作批評性審閱