慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞癥的研究進展

陳國華，萬 秋，何 婷，唐莉歆 綜述，王 勇△ 審校

重慶市公共衛生醫療救治中心：1.急診醫學科；2.呼吸老年科，重慶 400030

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球發病率及病死率均較高的慢性病，COPD患者病情反復、遷延不愈，給患者家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔，且隨著引起COPD的危險因素不斷增多及人口老齡化加劇，COPD造成的經濟負擔將持續增加[1]。COPD急性加重導致患者肺功能急劇下降，COPD患者的死亡多與病情急性加重有關。導致COPD急性加重的原因較多，主要原因為感染，但還有約30%的COPD患者病情急性加重的原因尚不明確[2]。既往研究提示，有18%～25%的COPD急性加重是由肺血栓栓塞癥(PTE)導致的[3]，且COPD是PTE發生的獨立危險因素[4]，COPD患者比非COPD患者PTE的發病率明顯升高，且隨著年齡的增長發病率有升高趨勢[5]。因為COPD急性加重與COPD合并PTE的臨床表現相似，均為呼吸困難、氣促不適，所以常導致延遲診斷和漏診的發生。本文就COPD合并PTE的研究進展進行綜述。

1 流行病學

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括PTE和深靜脈血栓(DVT)。急性感染是VTE發生的獨立危險因素[6]，COPD急性加重患者VTE發生風險也會增加[7]。目前多項研究顯示，COPD患者發生PTE的概率為3.3%～33.0%[2-3,5]。SIDNEY等[8]的研究指出，COPD患者發生PTE的風險是非COPD患者的2倍；而CHEN等[5]的研究指出，COPD患者發生PTE的風險較非COPD患者升高3～4倍。加拿大的1項針對35 772例患者的回顧性研究發現，COPD患者PTE的發生風險較非COPD患者明顯升高，OR為5.46(95%CI：4.25～7.05)[9]。COPD患者的VTE發生風險增加與疾病嚴重程度相關[10]。BARVIK等[11]的研究顯示，COPD的嚴重程度不同，其VTE發生風險也不同，COPD Ⅲ/Ⅳ期患者的VTE發生風險為非COPD者的1.6倍，并且病情嚴重的COPD患者PTE發生風險明顯高于DVT的發生風險。87%～97%的PTE血栓來源于下肢血栓，尤其是下肢DVT，部分為原位血栓[4,12]。COPD急性加重患者中約2/3的PTE發生于肺主動脈、大葉動脈或小葉間動脈[2],但不一定均有下肢DVT形成[4],無DVT的COPD患者合并PTE時更易漏診。

2 危險因素

血液高凝狀態、血管內皮損傷及血液淤滯是血栓栓塞形成的“三要素”，而COPD患者中這些因素常持續存在，尤其是COPD急性加重期，患者在急性加重期后的30 d至1年內發生急性心血管事件的概率明顯升高[13]。針對COPD患者，影響PTE形成的因素如下：(1)COPD急性加重期患者根據病情常需使用類固醇激素進行抗炎、平喘治療，但類固醇激素的使用誘導了血液的高凝性,口服類固醇激素較靜脈使用時PTE形成風險相對降低。(2)COPD患者多有缺氧，急性加重時更加明顯，低氧血癥刺激骨髓，使紅細胞生成代償性增加，進而導致紅細胞增多癥，血液淤滯，增加PTE形成風險[14]；且缺氧導致肺血管改變，包括血管內壁增厚、小動脈硬化、血管阻力增加、血流停滯[15]。(3)COPD急性加重期患者更易出現下呼吸道感染，此時C反應蛋白、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子等炎癥介質較穩定期顯著增加，而這些介質可促進PTE形成[10]。(4)COPD患者肺功能差、活動受限、長期臥床，尤其在急性加重期更加嚴重,臥床時間>3 d的患者PTE形成風險明顯增加，此外，COPD患者常合并心力衰竭、缺血性心臟病、慢性腎臟病等，使PTE形成風險進一步增加[16]。

3 臨床表現與診斷

3.1臨床表現 COPD合并PTE患者無典型臨床表現，以呼吸困難、氣促、心動過速、缺氧、肺動脈高壓為主。研究發現，與無COPD患者相比，COPD合并PTE患者更易出現呼吸困難、胸痛、雙下肢不對稱性水腫及心力衰竭的相關癥狀[17]。

3.2臨床診斷

3.2.1初步評估 臨床采用無創、快速、簡便的方法對PTE發生風險進行初步評估是指導下一步診治的關鍵。歐洲心臟病學會推薦使用簡化Wells評分量表和修訂版Geneva評分量表進行PTE風險評估,其中修訂版Geneva評分量表更適用于門診、急診患者的初步評估[18]。

3.2.2血液學檢查 D-二聚體<500 ng/mL被認為是排除PTE的標準，但感染、腫瘤、手術等亦可能引起D-二聚體水平升高[19]，因此D-二聚體用于評估COPD合并PTE的陰性預測值較高，陽性預測值較低。無呼吸道感染癥狀和血漿D-二聚體≥500 ng/mL可用于預測COPD合并PTE；但SHAPIRA-ROOMAN等[3]的研究發現，D-二聚體水平明顯升高的患者也可能未合并PTE，D-二聚體水平正常的患者也可能存在PTE，出現上述情況可能與年齡、吸煙、合并癥等多種因素的影響有關，也提示單獨采用D-二聚體對PTE進行診斷具有局限性，需聯合其他評估方法[20]?！吨袊ㄐ约膊》乐沃改稀穂21]推薦臨床應用簡化Wells評分量表、修訂版Geneva評分量表聯合D-二聚體篩查急性PTE。研究發現，對臨床懷疑PTE的患者，采用簡化Wells評分量表聯合年齡調整后的D-二聚體水平(>50歲時的PTE診斷閾值為年齡×10 μg/L)進行診斷的效能較單獨使用D-二聚體水平診斷的效能更高，可使5%的患者避免進行不必要的進一步檢查[22]。

研究指出，血小板及單核細胞與PTE形成有關，與傳統的指標D-二聚體相比，單核細胞與大血小板比例(MLPR)對COPD合并PTE的評估具有一定價值，且不受年齡、吸煙狀態等的影響，但合并2型糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟病等可能會有影響[15]。目前仍需更多的研究證實MLPR對COPD合并PTE的診斷價值。研究發現，COPD合并PTE患者的血小板分布寬度升高，且血小板分布寬度升高與PTE的發生風險增加相關[23]。SEVüK等[24]的研究也支持這一結論，并指出PTE患者血小板體積增加，且平均血小板體積、血小板分布寬度是預測急性DVT首發患者發生急性PTE的有效指標，但需要更大樣本量的研究證實這一結論。1項納入1 043例患者的多中心研究發現，血氣分析中二氧化碳分壓與PTE的發生率相關，故臨床應重視血氣分析中二氧化碳分壓降低的情況[25]。

3.2.3影像學檢查 CT肺動脈造影(CTPA)可直觀地顯示肺動脈內血栓形態、部位及血管堵塞程度，具有無創性，其識別遠端肺動脈內的血栓特異度可達95%[26]，尤其對肺段及以上肺動脈分支的血栓診斷價值更高，是目前診斷PTE的首選檢查方法。對于血流動力學不穩定的疑似PTE患者，推薦完善CTPA以明確診斷或排除診斷，對于血流動力學穩定的疑似PTE患者，推薦將CTPA作為首選的確診檢查手段[27]。但不是每個患者都適合進行CTPA檢查，有腎功能異常、造影劑過敏等檢查禁忌證的患者不宜進行該檢查，此外，該檢查具有輻射性，易增加腫瘤發生風險[28]。

肺通氣灌注核素掃描(V/Q掃描)適用于腎功能異常、造影劑過敏及妊娠期的疑似PTE患者，其典型征象是沿肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配。但V/Q掃描在COPD合并PTE中的診斷價值不明確，因為COPD患者常伴有肺血管病變，肺血管病變相關的局部血流和通氣異常將干擾V/Q掃描檢查結果[29]，不過V/Q掃描依然具有較好的陰性篩查價值。

PTE患者的肺血管造影表現主要為肺動脈腔內充盈缺損、完全閉塞或者血管截斷缺支等。肺血管造影檢查的圖像清晰，是診斷PTE的“金標準”，但其是一項有創檢查，風險較大，價格昂貴且輻射量大，一般不作為PTE的常規檢查方法。

超聲檢查是一種簡便、無創的檢查方法。COPD患者，尤其是急性加重期患者，常因活動耐量明顯降低、臥床時間長等導致下肢靜脈血栓形成風險升高。大部分的PTE是由于下肢靜脈血栓脫落引起，尤其是下肢DVT[4]，故對疑似PTE的患者有必要行下肢靜脈超聲檢查，以指導臨床診治。此外，超聲心動圖檢查可用于排除其他心血管疾病，PTE患者超聲心動圖檢查可發現右心室負荷過重、肺動脈高壓的表現，可為PTE危險分層提供依據。

4 治療與預防

4.1預防 活動量少、缺氧、反復感染、激素使用等是COPD患者發生PTE的危險因素，可通過適當活動、氧療、避免反復感染、減少激素使用等方式降低PTE發生風險。評估PTE發生風險，若為高風險患者，做好預防工作，如預防性使用低分子肝素抗凝，不僅可降低血栓形成風險，也可在一定程度上改善肺功能[30]；若臨床高度懷疑為PTE，且評估出血風險低時，可在確診前就進行抗凝治療。

4.2治療 治療COPD合并PTE患者需要根據病情在氧療、抗感染、解痙平喘、止咳化痰等控制COPD的基礎上聯合溶栓或抗凝治療。無抗凝禁忌證的COPD患者在診斷PTE后需立即予以抗凝治療，治療方案根據其危險分層情況進行選擇?？鼓委煹臉藴石煶虨橹辽?個月，部分患者在3個月的抗凝治療后如PTE的危險因素持續存在，為降低其復發率，需要繼續進行抗凝治療[31-33]。目前，應用的抗凝藥物主要分為胃腸外抗凝藥物和口服抗凝藥物。PTE初始抗凝藥物推薦肝素、低分子肝素、磺達肝葵鈉、負荷量的利伐沙班或阿哌沙班。對于出現血小板減少伴PTE的患者，推薦應用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班和比伐盧定[27]。采用口服抗凝藥物治療是低危PTE患者的一線治療方案，中高危PTE患者完成前期治療或病情相對穩定后應繼續采用口服抗凝藥物治療。新型口服抗凝藥物與維生素K拮抗劑療效相當，但新型口服抗凝藥物比維生素K拮抗劑能更好地避免出血，具有較高的安全性。《中國血栓性疾病防治指南》建議低危PTE患者盡早下床活動；高危PTE患者在充分抗凝治療后也應盡早下床活動[21]。

對于亞節段性的PTE患者是否需要抗凝治療尚存在爭議，但有研究提示這部分患者靜脈血栓形成風險增加，若無抗凝禁忌證，均應予以抗凝治療[27]；但也有研究發現，約4%的住院患者使用治療劑量的肝素或低分子肝素抗凝后，出現中度或重度出血，包括致命性的顱內出血和其他出血事件[27]，因此亞節段性PTE患者是否進行抗凝治療需根據病情來評估，抗凝治療期間需嚴密隨訪患者是否有全身出血征象。

對于高?；蜓鲃恿W異常的COPD合并PTE患者，推薦溶栓治療，若有溶栓治療相對禁忌證可減少溶栓藥物劑量，必要時還可行導管內溶栓、手術取栓。急性高危PTE或有惡化趨勢的中危PTE患者若有肺動脈主干或主要分支血栓，且存在高出血風險或溶栓禁忌證，或積極的內科治療無效，可行經皮導管介入治療。經積極內科或介入治療無效的急性高危PTE患者，肺動脈血栓切除術可作為全身溶栓的替代補救措施。

5 預 后

COPD合并PTE較單純的COPD或單純的PTE病情更復雜。COPD合并PTE患者ICU入住率更高，住院時間更長，死亡風險升高，經濟負擔增加[28]。抗凝治療過程中，出血是最常見的并發癥。研究指出，血流動力學穩定的PTE患者中，女性的死亡風險是男性的1.6倍，大出血的風險是男性的2.1倍；隨訪1個月后，女性的病死率高于男性[30]。這說明抗凝治療中出血風險的評估監測尤為重要，且女性患者抗凝治療的強度及出血風險可能更需要有效監測。常規抗凝治療后是否需要延長抗凝時間尚無統一標準。1項前瞻性隊列研究在COPD合并PTE患者停止抗凝治療后對其隨訪了3年，結果顯示合并COPD與PTE復發風險增加無關，也與總體病死率無關[34]。但另一項納入28 920例患者的多中心前瞻性研究結果提示，在隨訪1周和3個月時，合并COPD的VTE患者總病死率、復發性PTE和出血發生率明顯高于無COPD患者；相比DVT患者，PTE患者治療后的復發風險更高，停用抗凝藥物的患者復發率可達7%～9%；即使經足夠時間和劑量的抗凝治療后，2周內復發VTE的概率仍可達11.2%[35]。1項針對非COPD患者合并PTE的前瞻性研究發現，與使用安慰劑的患者相比，使用維生素K拮抗劑治療后繼續服用阿司匹林2～4年的患者PTE復發風險降低30%；隨機對照研究也表明，延長維生素K拮抗劑的使用時間可避免患者PTE復發，但出血風險會增加[36]。因此，評估患者血栓形成風險，對血栓形成高危和非常高危的患者，延長出院后血栓預防治療時間可以降低PTE的發生率。

6 小 結

COPD合并PTE發病率較高、預后差，無典型臨床表現，容易漏診。對于COPD患者建議常規與PTE進行鑒別診斷，完善簡化Wells評分及D-二聚體檢測以初步評估PTE發生風險，根據風險程度決定進一步檢查方案。而針對明確合并PTE的COPD患者需立即予以抗凝治療，抗凝治療方案與單純PTE患者相同，但仍需考慮個體化差異，是否延長抗凝治療時間需要更多循證醫學證據支持。