肌肉減少癥對肝細胞肝癌治療影響的研究進展

丁松明 鄭樹森

2020年中國癌癥死亡病例300萬例，約占全球癌癥死亡總人數的30%；其中，肝癌死亡病例39萬例，高居第二位[1]。原發性肝癌的主要病理類型是肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）[2]。當前外科技術的進步和新型抗腫瘤藥物的應用仍不能顯著改善HCC患者的遠期生存率，這一窘境迫使肝癌專家們深入研究影響HCC預后的相關因素。近年來，肌肉減少癥（sarcopenia,SAR）在惡性腫瘤患者中的地位越來越受到重視。SAR是一種全身性進行性的骨骼肌衰退性疾病（即骨骼肌功能衰竭），源于希臘語的sarx（肌肉）和penia（減少），最初被描述為一種與年齡有關的生理性肌肉喪失，分為原發性SAR和繼發性SAR。原發性SAR即年齡相關性SAR；繼發性SAR指疾病相關性SAR，常繼發于惡性腫瘤、器官功能障礙及慢性炎癥性疾病。近來，繼發性SAR已被證實是肝癌患者臨床治療不耐受及預后不良的獨立危險因素。現已證實，SAR與HCC患者的不良預后密切相關。本文就國內外關于SAR對HCC治療影響的相關研究進行綜述，探究SAR在HCC治療及預后中的作用，為HCC的綜合治療提供新思路。

1 SAR發生機制

SAR發病機制復雜，目前暫無明確的占主導地位的致病機制，可能與骨骼肌蛋白合成與分解代謝失衡、肝臟解氨能力下降、促炎癥性反應激活、泛素-蛋白酶體和自噬系統的激活、激素水平異常如雄激素水平下降、個體運動量減少等遺傳因素相關[3-7]。

2 SAR評估方法和診斷流程

2.1 SAR的評估 SAR的評估包括肌力、肌含量/肌質量及機體活動能力的評估[8]。（1）肌力評估方法有握力和5次起坐實驗。（2）肌含量/肌質量評估方法為CT或MRI測量第三腰椎骨骼肌質量指數（skeletal muscle index of L3,L3-SMI）。（3）機體活動能力評估方法包括：步速測量、計時起走試驗（timed-up-andgo test,TUG）、400m步行試驗及簡易機體功能評估法（short physical performance battery,SPPB）。目前，SAR診斷截斷值并不一致[8-9]。余震教授團隊已找出適合國人的CT診斷標準切點值[10]：男性L3-SMI為40.8 cm2/m2，女性為34.9 cm2/m2，該診斷截斷值在胃惡性腫瘤患者人群中已得到了很好的應用。

2.2 SAR的診斷流程 歐洲老年人SAR工作組（European working group on sarcopenia in older people,EWGSOP）推薦的SAR診斷流程為：查找病例-評估-確診-嚴重性[9]。首先通過SAR五項問卷（strength,assistance with walking,rise from a chair,climb stairs and falls，SARC-F）即從力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒5方面從被檢查者自身感受上來評估肌肉的一般狀況，篩查出SAR高危險人群。隨后通過握力試驗、起坐試驗判定肌力，異常者即安排行CT檢查分析肌肉量。如確診為SAR，再通過步速測試、SPPB、TUG及400 m步行試驗來判斷機體活動能力是否嚴重衰退。

3 SAR與HCC患者的治療

HCC治療方式包括外科手術、分子靶向藥物、化療、經皮肝動脈化療栓塞（trans-arterial chemoembolization,TACE）、經皮肝動脈放射栓塞（trans-arterial radioembolization,TARE）、放療、免疫治療及中成藥治療等。下面就SAR對HCC患者不同治療方式的影響進行闡述。

3.1 SAR與外科治療HCC

3.1.1 SAR與肝癌切除術 2013年，Harimoto等[11]發現SAR與HCC患者肝癌切除術后總生存期（overall survival,OS）直接相關，合并SAR者OS較低。2015年，Voron等[12]發現HCC合并SAR患者肝癌切除術后病死率和復發率均很高。2016年，Takagi等[13]發現HCC合并SAR患者腫瘤微血管侵犯（microvascular invasions,MVI）陽性率高。同時，其他研究還發現HCC合并SAR患者術前有效肝臟體積（functional liver volume,FLV）明顯少于無SAR患者[14]，易于發生術后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure,PTLV）和腹腔內膿腫等并發癥[15]。2020年，Salman等[16]對52例行肝癌切除術的HCC患者進行研究分析，又發現SAR顯著增加HCC患者術后1年病死率。因此，SAR是肝癌切除術后并發癥高、易復發及預后不良的危險因素。

3.1.2 SAR與肝癌肝移植術 2015年，Montano-Loza等[17]對116例行肝移植術的HCC患者進行研究分析，發現SAR是HCC患者肝移植術后近期死亡的獨立危險因子。2016年，Itoh等[18]發現HCC合并SAR患者行活體肝移植術（living-donor liver transplantation,LDLT）的術后無瘤生存期（recurrence-free survival,RFS）和OS均較無SAR患者更差。此外，Kim等[19]發現SAR是HCC患者行LDLT術后易復發的預測指標。上述研究同樣證明了SAR在肝癌肝移植臨床治療工作中的重要性。

3.1.3 SAR與肝癌射頻消融（radiofrequency ablation,RFA） 目前，SAR和HCC行RFA之間的關系研究較少。2017年，Yuri等[20]對182例行RFA治療的HCC患者進行研究分析，多因素回歸模型發現SAR是HCC患者RFA術后遠期生存率低的獨立預測因子。

3.2 SAR與 TACE/TARE Fujita等[21]對 179例行TACE治療的HCC患者進行回顧性分析，發現進行性骨骼肌量的丟失是HCC患者預后不良的重要預測因素。Dodson等[22]對216例行TACE治療的HCC患者進行研究分析，發現SAR可顯著增加HCC患者行TACE治療的死亡風險。Loosen等[23]對56例進行TACE治療的HCC患者的腰大肌指數進行隨訪研究分析，同樣發現進行性的腰大肌量的丟失是TACE術后預后不良的危險因素。SAR在HCC患者中行TARE治療的作用研究目前較少，2020年Faron等[24]對58例接受TARE治療的不可手術切除的HCC患者進行的回顧性研究分析，研究發現HCC合并SAR組的OS顯著低于無SAR組。所以，HCC患者行TACE或TARE治療時，應密切監測全身骨骼肌肌肉量，盡可能避免SAR發生。

3.3 SAR與靶向藥物及化學治療

3.3.1 SAR與索拉菲尼 索拉非尼是全球首個獲批上市的口服活性多靶點激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成，是晚期肝癌患者的一線靶向治療藥物。2012年，Mir等[25]對40例接受索拉非尼治療的晚期HCC患者進行研究分析，發現合并SAR組存在更多的劑量限制性不良反應，嚴重腹瀉的發生率更高。2015年，Imai等[26]發現SAR是HCC患者接受索拉非尼治療不良預后的危險因子。隨后，Takada[27]和 Nishikawa[28]分別對214例及232例不能手術切除的接受索拉菲尼治療的HCC患者進行回顧性研究分析，發現合并SAR患者的OS要顯著低于與無SAR患者。HCC患者接受索拉菲尼治療時，合并SAR者存在較高不耐受率和病死率。

3.3.2 SAR與HCC化療 2012年，Mir等[29]對 18例接受吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療的HCC患者進行研究分析，發現合并SAR的患者OS更低。2013年，Dhooge等[30]對32例應用吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療的HCC患者進行研究分析，也得到了相似的結論。由此證明接受化療的HCC患者，合并SAR者預后更差。

3.4 SAR與 HCC放療 2019年，Lee等[31]對 156例行放療的HCC患者進行回顧性分析，發現放療前合并SAR患者的OS顯著低于無SAR的患者。SAR是HCC放療患者預后不良的危險因素。

4 SAR患者的干預

目前，尚無指南推薦HCC合并SAR的治療方案。鑒于HCC患者常合并慢性肝病性營養不良和個體運動量偏低，因此，現階段研究重點是營養補充（主要指補充支鏈氨基酸如亮氨酸）及體能鍛煉（如抗阻運動和有氧運動）[32]。亮氨酸及其代謝產物可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路促進蛋白質的翻譯和合成，進而改善肌肉功能。目前關于HCC合并SAR患者膳食推薦蛋白質攝入量并未達成共識。有研究指出肝硬化患者補充支鏈氨基酸12 g/d可改善患者預后[33]。運動干預是一種耐受性較好的治療策略，但是，運動療法仍然是一個總體建議。HCC患者行運動干預的安全性和有效性并未確定，運動干預的長期效果仍缺少數據支持，運動方案還需適應個體化。SAR的藥物治療主要包括雄激素、選擇性雄激素受體調節劑、生長激素、肌生成抑制素抑制劑等。然而，藥物治療方面尚缺乏有力證據，并未應用于臨床。

5 小結和展望

綜上所述，SAR在HCC治療過程中如影隨形，是HCC患者治療不耐受及預后不良的獨立危險因子。目前SAR的發病機制尚不完全明確，缺乏針對SAR的科學管理體系。本課題組建議將SAR的篩查及評估納入HCC治療前預案和HCC治療后的隨訪，加強對HCC患者SAR的管理和宣教，提高認知，做到早期預防、及時干預和延續護理，有效防治SAR并提高HCC診治水平。