慢性心力衰竭病人“金三角”藥物使用及劑量達標情況及其對預后影響的研究進展

買 飛，周 榮

心力衰竭是臨床常見病、多發病，死亡率及再住院率高，給社會和家庭帶來極大負擔。目前認為心力衰竭發生和發展的關鍵因素是神經內分泌系統激活。隨著藥物種類不斷完善，“金三角”藥物[血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)]可通過調節神經內分泌改善癥狀，降低死亡率和再住院率，提高生存率，改善生活質量，從而成為治療心力衰竭的基石，然而，在藥物依從性、劑量達標率方面不盡如人意，導致心力衰竭病人預后差、住院率高。本研究就心力衰竭“金三角”藥物用藥情況及劑量達標情況進行綜述。

1 ACEI

1987年，CONSENSUS(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)研究首次證明依那普利能降低心力衰竭死亡率[1]。隨后，1995年進行的Meta分析發現，卡托普利、雷米普利、喹那普利以及賴諾普利等其他ACEI能達到類似效果[2]。2000年，Flather等[3]通過Meta分析得出結論：ACEI藥物從起始劑量調至目標劑量后，可降低死亡率及住院率。隨后，不斷有大型試驗證實此結論，如Barywani等[4]證明ACEI/ARB的目標劑量與降低全因5年死亡率有關。SOLVD試驗中，通過目標劑量(20 mg，每日1次)的依那普利與安慰劑分析得出結論：達到依那普利目標劑量后，能降低射血分數下降的心力衰竭(HFrEF)全因死亡率及住院率[5]。Ouwerkerk等[6]通過對BIOSTAT-CHF和ASIAN-HF兩項研究分析得出，達到ACEI/ARB目標劑量可降低HFrEF死亡率或住院率。

2 ARB

2000年，氯沙坦成為第一個被證明在降低死亡率方面與ACEI有相似結果的ARB[7]。隨后，不斷有證據證明ARB與ACEI效果類似。主要研究來源于CHARM試驗。CHARM-Added[8]及CHARM-Alternative試驗[9]表明， 左室射血分數(LVEF)≤40%的心力衰竭病人達到坎地沙坦目標劑量(32 mg/d)與安慰劑組相比，坎地沙坦組心血管死亡或因心力衰竭住院率顯著降低。在CHARM-Preserved試驗中，達到坎地沙坦目標劑量對射血分數≥40%的心力衰竭病人心血管死亡或者心力衰竭住院差異無統計學意義[10]。CHARM low LVEF試驗分析表明，將坎地沙坦加入LVEF≤40%心力衰竭病人標準心力衰竭治療中，通常包括ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑(或全部)，能夠降低心血管死亡和心力衰竭入院風險以及全因死亡率[11]。目前在心力衰竭病人中ARB對生存和發病率以及全因死亡率方面并不優于ACEI， 與ACEI相比，其咳嗽和血管水腫等副作用較少，對ACEI不耐受時可選擇。

3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

沙庫巴曲/纈沙坦又稱LCZ696，是治療HFrEF的第一種ARNI[12]，在與ACEI類藥物對比研究方面，主要是全球PARADIGM-HF研究。在PARADIGM-HF試驗中，共納入8 442 例LVEF≤40%病人，都達到目標劑量后(LCZ696 200 mg，每日2次，或依那普利10 mg，每日2次)，平均隨訪27個月，LCZ696可降低心力衰竭住院率及全因死亡率(P<0.001)。表明在慢性心力衰竭病人中，ARNI優于ACEI[13]。因此，基于PARADIGM-HF試驗結果，2016年和2017年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/美國心力衰竭

協會(HFSA)指南更新將ARNI添加到推薦藥物列表中，以降低慢性HFrEF病人的心力衰竭發病率和死亡率[14]。對于射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)病人，Nielsen等[15-16]研究發現，LCZ696與纈沙坦相比，在評估HFpEF全因死亡率和嚴重不良事件時，對HFpEF無明顯有益影響。相反，PARALLAX試驗最近得出結論，LCZ696在HFpEF病人中表現出一些改善[17]。

4 β受體阻滯劑

1974年，Waagstein等[18]首次報道普拉洛爾顯著改善了一位59歲的HFrEF婦女的臨床狀況，并建議使用β受體阻滯劑普拉洛爾治療HFrEF病人。隨后，β受體阻滯劑在治療心力衰竭的作用中不斷被研究。盡管曾經被認為由于負性肌力作用在心力衰竭中使用太危險，β受體阻滯劑治療一直被證明可以降低死亡率和心力衰竭相關住院率。然而，對于不同類型的心力衰竭，其作用存在爭議。大型臨床隨機試驗表明，卡維地洛、琥珀酸美托洛爾以及比索洛爾降低了HFrEF病人的發病率和死亡率[19-20]。Fukuta等[21]的Meta分析表明β受體阻滯劑可降低HFpEF及射血分數中間值的心力衰竭(HFmrEF)死亡率。然而，Kim等[22]研究顯示β受體阻滯劑在HFpEF和HFmrEF中沒有顯示出有益的效果。Cleland等[23]通過對11項試驗進行Meta分析，得出結論：對于竇性心律病人，LVEF<40%的心力衰竭者，β受體阻滯劑可改善左室收縮功能，降低心血管死亡率和全因死亡率，這些也適用于LVEF 40%～49%的病人，對于LVEF≥50%者無明顯改善。對于心房顫動病人，無論射血分數多少，臨床結果都無明顯改善。

對于β受體阻滯劑的劑量達標， CIBIS-Ⅱ試驗納入2 647例慢性HFrEF病人，其中比索洛爾組1 327例，安慰劑組1 320例，比索洛爾由1.25 mg/d逐漸調至10 mg/d，平均隨訪1.3年，通過統計學分析后得出結論：比索洛爾劑量達標后全因死亡率明顯降低[24]。Packer 等[19]通過對21個國家334個地區(包括2 289例心力衰竭病人，其中安慰劑組1 133例，卡維地洛組1 156例)進行分析，卡維地洛組由起始劑量6.25 mg、每日2次逐漸增量至目標劑量25 mg、每日2次，死亡率降低35%，復合終點(死亡或住院)風險降低24%。MERIT-HF通過對14個國家330多個地區，包括3 991例病人，其中安慰劑組2 001例，美托洛爾組1 990例，從起始劑量25 mg/d經過6～8周調至目標劑量200 mg/d，平均2.4年長期隨訪，得出結論：美托洛爾組全因死亡率或住院率降低31%[25]。COPERNICUS研究中納入2 289例病人，其中，安慰劑組1 133例，卡維地洛組1 156例，兩組基本資料相似，卡維地洛從3.125 mg、每日2次逐漸調至目標劑量25 mg、每日2次，然后保持，結果顯示：卡維地洛組復合終點(心力衰竭死亡或住院)風險降低31%[26]。COHERE試驗通過對4 113例病人按卡維地洛劑量分為6組，結果顯示：達到目標劑量后，死亡風險降低(P<0.05)[27]。Ouwerkerk 等[6]通過對133例劑量達標與502例未服用β受體阻滯劑病人相比，β受體阻滯劑可減少死亡率或者心力衰竭住院率。

5 MRA

1999年首次發現螺內酯能降低心力衰竭死亡率[28]。隨后，在2011年發現依普利酮可降低心力衰竭死亡率[29]。Yancy等[14]研究結果顯示，螺內酯可改善HFpEF病人的預后。RALES研究指出，在推薦方法基礎上，增加螺內酯能夠降低美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅲ級或者Ⅳ級心力衰竭全因死亡率和心血管原因住院率[28]。EMPHASIS-HF試驗包括2 737例病人，其中依普利酮組1 364例，安慰劑組1 373例，依普利酮從起始劑量25 mg經過4周調整至50 mg，平均隨訪21個月后，通過統計學分析得出結論：依普利酮達到目標劑量后能顯著降低全因死亡率及心力衰竭住院率[29]。EPHESUS研究中，在指南推薦治療基礎上，增加依普利酮能降低全因死亡率和因急性心肌梗死合并左室收縮功能障礙心力衰竭病人住院率。因此，目前的指南建議在這些病人中使用MRA。

6 小結及展望

自1990年以來，ACEI/ARB、β受體阻滯劑以及MRA已成為HFrEF治療的主要支柱。多個大型試驗證明，ACEI/ARB、β受體阻滯劑以及MRA聯用達到目標劑量可降低HFrEF死亡率和再住院率。在β受體阻滯劑和MRA中增加ACEI，導致死亡風險降低。Ouwerkerk等[6]研究發現，與單藥達到目標劑量相比，ACEI/ARB與β受體阻滯劑二者都達到目標劑量能達到最優效果。

基于最高水平的證據，“金三角”藥物在國際指南中被強烈推薦用于改善HFrEF病人的生存、減少猝死和預防心力衰竭住院(ⅠA類)。除非禁忌，這些神經激素抑制劑應該被提高到最大耐受的循證劑量，以降低HFrEF病人的死亡率和發病率[30-31]。雖然指南推薦使用目標劑量，但在臨床實踐中，許多病人沒有用這些藥物治療，能達到目標劑量治療的病人并不多。在ESC-HF-LT注冊研究中，ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA處方率分別為89.2%、88.9%及59.3%，然而，只有不到1/3的病人能夠達到目標劑量，目標劑量達標率分別為ACEI 29.3%，ARB 24.1%，β受體阻滯劑17.5%，MRA 30.5%[32]。TSOC-HFrEF注冊研究登記顯示：出院時，62%的病人使用ACEI或ARB；60%的病人使用β受體阻滯劑，49%的病人使用MRA，達到ACEI或ARB、β受體阻滯劑和MRAs目標劑量的病人比例分別為5.0%、3.6%和21.6%[33]。CHAMP-HF注冊研究總共包括了來自150個初級保健和心臟病學實踐的3 518例病人，分別有73%、67%和33%病人使用ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA治療，達到目標劑量比例分別為ACEI/ARB 17%，ARNI 14%，β受體阻滯劑28%，MRA 77%[34]。在符合所有類別藥物資格的病人中，僅1%同時接受ACE/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA的目標劑量。

分析其未達標原因主要有以下幾點：①心臟學專家與心力衰竭專家對于藥物處方意見并不完全統一，高鉀血癥、低血壓、腎損傷、年齡較高和心臟學家治療能力差是HFrEF病人過量、使用不足和停止腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(RAASI)最常見的原因[35]；②病人因素包括年齡、體質、并發癥、藥物禁忌證、不良事件、經濟能力和病人對疾病認識不足；③有限的醫療設施。

國際登記數據顯示，在HFrEF中堅持指導建議的藥物與改善結果有關，停用ACEI或β受體阻滯劑可增加心力衰竭病人的住院率[36]。故根據指南，除非有禁忌證，所有有癥狀的HFrEF病人應聯合應用這些藥物，最好是最大目標劑量。出現高鉀血癥、低血壓或者嚴重腎功能損傷可暫時下調或者終止RAASI。然而，應在盡快確保安全的情況下，再次啟動或者上調劑量。最佳劑量的實現可以通過心力衰竭管理計劃、績效監測、圖表審計、醫生和病人教育以及采用護士或藥劑師驅動的劑量方案等措施來改善。

目前對于心力衰竭藥物及其目標劑量的研究主要來源于HFrEF，HFpEF和HFmrEF病人沒有明確的能改善臨床結果的治療方法。在沒有循證治療的情況下，治療HFpEF和HFmrEF仍然是經驗性的，基于癥狀和并發癥的治療。