新型抗癲癇藥物對睡眠影響的研究進展

王一淇 ，范秀琴，雒晨宇，孫美珍

睡眠具有穩態作用，可通過神經網絡的塑形重構重新平衡皮層興奮性[1]，調節癲癇發作的表達，因此，良好的睡眠結構和質量對控制癲癇具有重要意義。睡眠問題在癲癇病人中十分常見[2]，其病因復雜，與癲癇發作、抗癲癇藥物、抑郁癥狀等多種臨床因素相關[3-4]。不同作用機制的抗癲癇藥物對睡眠結構的影響具有明顯差異，傳統抗癲癇藥物常破壞癲癇病人的睡眠結構，導致睡眠時間縮短，入睡潛伏期延長，覺醒時間增加，快速動眼期(REM)和慢波睡眠減少[5]，引起睡眠質量惡化。此外，多種抗癲癇藥物聯合治療與成人癲癇病人白天過度嗜睡獨立相關[6]，也是癲癇病人發生睡眠呼吸暫停的主要危險因素之一，可導致睡眠破碎，癲癇發作閾值降低，并與癲癇病人的意外猝死相關[7]。因此，在癲癇治療實踐過程中，特別是癲癇共患睡眠障礙的病人，應盡量選擇對睡眠結構干擾最少或對睡眠結構有一定改善作用的抗癲癇藥物[8]，從而有利于更好地控制癲癇發作，降低共患病風險，提高病人的生存質量。

1 左乙拉西坦

左乙拉西坦可提高癲癇病人的睡眠效率，減少覺醒，但對睡眠結構干擾較大，可增加非快速眼動睡眠2期(N2)，減少慢波睡眠期。此外，高劑量的左乙拉西坦容易引起癲癇病人的日間嗜睡和睡眠障礙。Bell等[9]在一項針對癲癇病人的Ⅰ類研究中發現，與安慰劑相比，左乙拉西坦組(1 000 mg/d)病人的N2期明顯增加，慢波睡眠期減少，其主觀睡眠感受良好，包括睡眠質量提高，覺醒次數減少。隨后，Yilmaz[10]設計了一項前瞻性研究，旨在評估左乙拉西坦對癲癇病人的主觀睡眠和日間活動的影響，結果表明，左乙拉西坦(2 000 mg/d)主要引起覺醒時間減少，午睡時間增加，對夜間總睡眠時間和睡眠效率無明顯作用。然而，Kowski等[11]進行的一項關于常用抗癲癇藥相關不良反應的真實世界研究，納入的151例接受左乙拉西坦單藥治療的癲癇病人中，近20%的病人總是或經常出現睡眠問題，偶爾發生的比例高達近40%，采用Logistic回歸分析，進一步評估單個抗癲癇藥對特定不良反應頻繁發生的獨立貢獻，結果顯示，左乙拉西坦與睡眠障礙(OR=2.372)獨立相關。此外，左乙拉西坦平均每日劑量在(1 530±795)mg情況下，睡眠障礙頻繁發生的病人比例較高(P=0.022)。

2 拉莫三嗪

在評估拉莫三嗪對癲癇病人睡眠影響的研究中，可觀察到相互矛盾的結果。有報道稱拉莫三嗪對睡眠結構沒有影響，但有學者發現其增加REM期和減少慢波睡眠，可能引起或加重失眠、嗜睡等。Bonanni等[12]研究發現，拉莫三嗪(200 mg/d)初始單藥治療2個月后，不會損害成人新發癲癇病人的平均睡眠潛伏期和日間警覺水平。在難治性癲癇病人中，Placidi等[13]研究發現，拉莫三嗪(300 mg/d)作為添加治療3個月后，可增加難治性癲癇病人的REM期睡眠，減少慢波睡眠和REM期轉換的次數。Foldvary等[14]進行了類似的研究，結果顯示，拉莫三嗪(400 mg/d)可顯著降低癲癇病人的慢波睡眠期，增加N2期睡眠百分比，此外，沒有受試者在治療期間出現失眠。而Legros等[15]進行的一項非隨機對照試驗發現，長期服用拉莫三嗪對癲癇病人的睡眠結構沒有明顯的影響。

Lopez等[16]進一步對失眠與癲癇的病因、合并癥及治療方案等變量間的相關性進行了探究，Logistic回歸分析發現，拉莫三嗪用藥與失眠有關(P=0.004)，服用拉莫三嗪的癲癇病人失眠的患病風險增加約6.5倍，認為拉莫三嗪可能會觸發或加重癲癇病人的睡眠障礙。Shen等[17]對成人癲癇病人中可能導致主觀睡眠障礙的影響因素進行了觀察性研究，發現癲癇病人白天服用拉莫三嗪與失眠有關，失眠組病人拉莫三嗪的服藥率高于非失眠組(59%與25%，P<0.01)。此外，Mogami等[18]對腦炎/腦病后的癲癇病人接受抗癲癇藥治療后的不良反應發生風險進行了評估，觀察到66例病人中26例(39.4%)由抗癲癇藥物引起嗜睡，其中接受拉莫三嗪治療的病人嗜睡發生率(66.7%)明顯較高。

3 奧卡西平

奧卡西平對癲癇病人日間嗜睡的影響較大，對其睡眠結構的影響目前尚不清楚，缺乏相關的睡眠研究。有個案報道稱奧卡西平對不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)有改善作用。Thelengana等[19]對奧卡西平相關的睡眠不良反應的發生率和患病率進行了評估，共招募132例癲癇病人進行了為期6個月的前瞻性研究，結果顯示，與左乙拉西坦組相比，奧卡西平組嗜睡發生率更高(11.3%與1.6%，P=0.026)，其出現睡眠相關不良反應的平均劑量為850 mg，平均持續時間為1.2周。

Jimenez-Trevino[20]報道了3例奧卡西平成功治療不寧腿綜合征的病例，其中2例病人接受奧卡西平初始劑量300 mg/d后，3～4周內不寧腿綜合征癥狀有了明顯改善，之后劑量增加至600 mg/d后，4周內癥狀完全緩解，6個月后隨訪，病情穩定且無不良反應。另外1例病人接受奧卡西平的初始劑量即為600 mg/d，在服藥第1周出現了頭暈，6周后不寧腿綜合征癥狀完全緩解，無明顯不良反應。該研究認為奧卡西平可能是治療不寧腿綜合征的有效藥物，在低劑量(300～600 mg/d)水平即顯示出療效，且不良反應的發生率較低，但仍需要在大樣本的安慰劑對照研究中得到證實。

4 普瑞巴林

普瑞巴林對癲癇病人的睡眠具有一定的改善作用，可提高睡眠效率，減少睡眠潛伏期和清醒時間，增加慢波睡眠。Bazil等[21]對癲癇合并失眠病人進行了一項雙盲、安慰劑對照、交叉研究，每名受試者在原有抗癲癇藥物基礎上隨機接受普瑞巴林150 mg每日2次或安慰劑治療2周，經2周洗脫期后，繼續接受另一種治療2周，結果顯示，普瑞巴林可增加慢波睡眠期，減少N1期，提高睡眠效率。隨后，de Haas等[22]進行了一項為期4周的隨機、雙盲、對照研究，選擇抗癲癇藥物單藥治療控制良好的局灶性癲癇且有主觀睡眠障礙的病人作為研究對象，結果顯示，普瑞巴林(300 mg/d)可明顯減少覺醒次數(P=0.02)和入睡后覺醒時間(P=0.055)，對MOS睡眠量表(MOS-SS)評分提示的主觀睡眠障礙有顯著的治療作用(P<0.05)，認為普瑞巴林可以改善臨床相關睡眠障礙病人的睡眠連續性，且該作用與控制癲癇發作無關。

5 加巴噴丁

加巴噴丁可改善癲癇病人的睡眠結構，增加慢波睡眠和REM期，減少淺睡眠期，并縮短睡眠潛伏期，減少覺醒，提高睡眠效率。Rao等[23]調查了加巴噴丁對健康男性睡眠結構的影響，發現加巴噴丁在600 mg和900 mg劑量下可增加慢波睡眠期。Foldvary-Schaefer等[24]將加巴噴丁每日劑量提高至1 800 mg，在健康成人中仍然觀察到了類似的結果。隨后，Legros等[15]發現加巴噴丁在癲癇病人中同樣也會增加慢波睡眠。Placidi 等[25]研究發現，加巴噴丁(1 800 mg/d)作為輔助治療3個月后，主要增加癲癇病人的REM期睡眠的平均持續時間及百分比，減少覺醒次數，降低N1期睡眠百分比。

6 拉考沙胺

拉考沙胺對癲癇病人的睡眠影響較小，可減少入睡后清醒時間，但對各階段睡眠期無明顯干擾，對日間嗜睡的影響尚無定論。為探究拉考沙胺對癲癇病人的清醒-睡眠狀態的影響，Giorgi等[26]共納入10例耐藥性局灶性癲癇病人接受拉考沙胺(平均劑量為250 mg/d)添加治療，在治療初期，10例病人中，5例病人出現輕微睡意，1例病人出現嗜睡。治療6個月后，睡眠質量好[匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分<5分]的病人比例由原來的50%提高至80%，有2例病人出現日間過度嗜睡[Epworth嗜睡量表(ESS)評分10～14分]。該研究認為拉考沙胺作為輔助治療，對癲癇病人的睡眠無明顯不利影響，盡管存在嗜睡的風險，但低于其他新型抗癲癇藥。

隨后，Foldvary-Schaefer等[27]設計了一項隨機、安慰劑對照的單中心試驗研究，收集52例局灶性癲癇病人，隨機分為拉考沙胺組(400 mg/d)或安慰劑組，結果顯示，ESS評分在拉考沙胺組[(8.2±4.8)分]和安慰劑組[(6.3±5.4)分]之間差異無統計學意義，治療前后拉考沙胺組與安慰劑組的ESS評分變化證實拉考沙胺的非劣效性。此外，拉考沙胺組病人治療后PSQI評分降低(P=0.014)，臥床時間(P=0.010)和覺醒時間(P=0.012)減少，睡眠效率、總睡眠時間、睡眠潛伏期、REM期等未見明顯變化，因此，該研究認為拉考沙胺不是導致日間嗜睡的主要因素，盡管在拉考沙胺受試者中觀察到睡眠質量改善，覺醒時間減少，但變化幅度較小，臨床意義不大。

此外，Mangiardi等[28]報道了拉考沙胺治療夜間額葉癲癇(NFLE)合并睡眠障礙病人的臨床經驗。5例NFLE病人接受高劑量卡馬西平/奧卡西平(每天1 200 mg/600 mg)后仍有多次夜間癲癇發作，同時伴有明顯嗜睡，隨后，5例病人緩慢停用原有抗癲癇藥開始接受拉考沙胺單藥治療，逐漸增加劑量至100 mg每日2次。12個月后隨訪，所有病人均無癲癇發作，無明顯副作用，白天嗜睡消失(ESS評分低于10分)。該研究認為拉考沙胺不僅可以有效控制夜間癲癇發作，對睡眠相關過度運動癲癇(SHE)合并的睡眠障礙也有治療作用，該藥物對NFLE病人相關睡眠障礙的積極作用值得進一步的研究。

7 吡侖帕奈

吡侖帕奈對難治性癲癇病人睡眠結構的改善作用顯著，可增加慢波睡眠，提高睡眠維持效率，減少睡眠潛伏期。此外，對失眠障礙和不寧腿綜合征具有潛在的治療價值。

Toledo等[29]對年齡>16歲且接受吡侖帕奈(劑量2～12 mg)輔助治療的局灶性癲癇病人進行了一項多中心、前瞻性、干預、開放研究，72例耐藥性局灶性癲癇病人在吡侖帕奈治療3個月時，ESS評分與基線相比無明顯變化，PSQI評分有明顯改善(P=0.007)，主要是睡眠效率的提高(P=0.012)。有31例病人在繼續接受吡侖帕奈治療6個月時，ESS評分較基線有明顯改善(P=0.029)，提示吡侖帕奈抗癲癇治療不會引起睡眠質量的惡化，并且連續治療6個月可改善癲癇病人的日間過度嗜睡。

2020年，Rocamora等[30]設計了一項前瞻性開放研究，評估吡侖帕奈對難治性癲癇病人睡眠結構的影響，共17例難治性癲癇成年病人(年齡18～65歲，女性56%)接受吡侖帕奈輔助治療(6 mg/d，療程12周)，結果顯示，吡侖帕奈治療后的平均ESS評分和PSQI評分相比于基線水平略有降低，睡眠參數顯著改善，包括總睡眠時間增加，睡眠潛伏期減少，睡眠效率提高，入睡后的覺醒時間減少和N3期睡眠增加，認為吡侖帕奈可改善局灶性難治性癲癇病人的睡眠結構，并且不會加重白天嗜睡。

Abenza-Abildúa等[31]首次對吡侖帕奈在慢性失眠病人中的療效進行了評估，共納入66例慢性耐藥性失眠病人，其中33例接受吡侖帕奈治療(2～4 mg，療程12周)后，結果29例(88%)病人的失眠癥狀好轉，睡眠時間平均增加2.5 h，失眠嚴重指數(ISI)平均下降6分(P=0.02)，PSQI評分平均降低4.2分(P=0.04)，認為吡侖帕奈在與抗抑郁藥或抗焦慮藥合用的情況下，可明顯提高睡眠質量，改善失眠，其確切療效，有待進一步研究證實。

此外，Garcia-Borreguero等[32]首次評估了吡侖帕奈在不寧腿綜合征中的療效，設計了一項前瞻性開放試驗，20例特發性不寧腿綜合征且未經治療的病人接受吡侖帕奈(平均有效劑量為3.8 mg/d)治療8周后，周期性腿部運動指數從27.8±6.9降低到4.4±2.0，其中12例病人不寧腿綜合征完全緩解，4例部分緩解，提示吡侖帕奈對不寧腿綜合征病人的感覺和運動癥狀均有明顯的治療效果，有望成為不寧腿綜合征的潛在替代療法。

8 小 結

新型抗癲癇藥物對癲癇病人睡眠的不利影響相對較小，部分藥物對睡眠結構和/或睡眠障礙具有改善作用。左乙拉西坦主要提高睡眠效率和減少覺醒，但會破壞REM期和慢波睡眠，容易引起睡眠障礙和日間嗜睡。拉莫三嗪、拉考沙胺對癲癇病人睡眠結構的干擾較小，其日間功能基本不受影響。普瑞巴林、加巴噴丁對睡眠結構的調節穩定作用顯著，主要促進慢波睡眠，減少覺醒，提高睡眠維持效率，但可能存在加重日間嗜睡的風險。吡侖帕奈在增加慢波睡眠的同時，可改善癲癇病人的日間過度嗜睡，且對癲癇合并的失眠、不寧腿綜合征等睡眠障礙具有潛在的治療價值。