腦電圖在阿爾茨海默病防治中的研究進展*

黃靚，楊玲玲，易嬋，馬志林，劉津，蔡華安

（湖南省人民醫院/湖南師范大學附屬第一醫院 1.康復三科；2.轉化醫學研究所運動醫學研究室，湖南 長沙 410000）

1 阿爾茨海默病的背景

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是逐漸進展的一種神經系統退行性疾病。當前，我國的AD 患者數量排行第一。但是，國內卻僅有21% 的患者得到了規范診斷，19.6% 接受了藥物治療［1］。而且由于其診療率低下，使得AD 的診斷及治療都面臨巨大的挑戰。

2 輕度認知功能障礙的概念

2011 年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默協會（National Institute on Aging-Alzheimers Association,NIA-AA）對AD 的診斷標準進行了修訂，制定了AD 不同階段的診斷標準（NIA-AA），2018 年，經《中國認知障礙與癡呆指南》推薦，NIA-AA 診斷標準應用于臨床AD 診斷［2］，這一診斷標準首次提出了AD 包含輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）這一概念。目前研究表明，有很大比例的MCI 將會進展為癡呆。而MCI 的診療為臨床及早防治AD 贏得了更多的機會。診斷AD時，除去一般臨床資料及相關量表評定等半定量檢查，腦磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）在臨床應用最多，MRI 的典型影像顯示AD患者的雙側顳葉、海馬萎縮。有研究［3］表明內側顳葉萎縮與年齡相關，健康人群中72 歲以后萎縮開始加速，但是萎縮進展的速度相對緩慢，約1.6%/年，而AD 患者與MCI 患者的內側顳葉萎縮持續進展，在穩定的MCI 患者中約2.8%/年，在進展為AD 的患者中約3.7%/年，在AD 患者中達到4%/年。病理學研究提示，MCI 患者嗅區即發生萎縮，隨后向海馬、聯絡區以及新皮質擴展。研究［4-5］表明，海馬萎縮是MCI 的特征性病理改變，隨著顳葉逐漸萎縮，AD 進展［6-7］。但是早期MCI即在MRI 上發現海馬體萎縮的敏感性較低，迫切需要一種能在診斷早期MCI 的方法，以期更好的防治阿爾茨海默病。

3 腦電圖早期診斷阿爾茨海默病

腦電圖（electroencephalogram,EEG）作為一種非侵入性的輔助檢查方法，可直接監測大腦活動情況，有助于MCI 的早期診斷。EEG 是一種簡便、易行和無創的神經電生理檢測方法，是目前可以直接記錄大腦皮層神經元電活動的唯一一種檢查技術，對腦功能變化比較敏感，能夠綜合反映腦神經電生理活動的總體作用及功能狀況。腦電信號在區分MCI 和正常老年人及除外其他病理類型的癡呆方面具有較高的敏感度。數十年以來，許多實驗都研究了AD 及其發展對EEG 信號的影響，測試者可在靜息狀態下或者被聽覺、視覺、觸覺或其他提示激活狀態下進行腦電圖檢測；但通常都是在靜息狀態下，靜息狀態下AD 患者的EEG 數據獲取會更簡單、更輕松［8］。

3.1 定量腦電圖

定量腦電圖（quantitative electroencephalography,qEGG）是一種對腦電活動的時域和頻域進行計算并顯示的技術。這一檢查方法，不僅避免了人工視覺測量方法的主觀干擾，同時還明顯提高了EEG 的診斷精度。qEEG 一般測量5 個頻段的相對頻率，頻段值如下：δ（1 至3.5 Hz）、θ（4 至7.5 Hz）、α（8 至13 Hz）、β（14 至26 Hz），γ（26-1 000 Hz），各頻段又可細分，包括頻率、動態變化和源成像，為腦電圖信號提供了許多視角。另因qEEG 在試驗中可提供客觀的、量化的數據［9］，這使其可能成為大規模篩查和早期檢測AD 的理想方法。而AD 較為典型的qEEG 表現為：腦電活動的各頻段節律均減慢，其復雜性及同步性也較正常人群減少［10］。

3.1.1 基本節律減慢 在AD 患者中，常見高頻（α、β 和γ）到低頻（δ 和θ）的功率譜轉換，即α及β 功率減少，δ 和θ 功率增多［11］。正常人保持清醒并在安靜環境閉眼放松的狀態行EEG 檢測，可觀察到基本腦電活動的節律為α 節律，而隨著年齡增大，首先表現為枕部α 節律逐漸變慢［12］，這即是AD 患者典型的EEG 改變，即α 節律變慢［13］。在MCI 階段的患者，即可出現EEG 的改變，其表現為：枕區α 節律減慢、調節不良或α泛化現象。一旦EEG 出現異常即可幫助鑒別健康老年人，并且EEG 改變程度與認知功能損害呈正相關。隨著計算機技術的發展，近年來出現人工智能可分析α 波頻率范圍而不是時間范圍，同時能量化不同腦區α 波的頻率，能提供更多的定量數據，在MCI 階段即有提示意義［14］。LóPEZ等［15］分析不同MCI 亞型患者和正常對照組的功率譜，發現MCI 患者的腦電特點及病理變化密切相關，得出MCI 患者α 頻段活動減少，以顳葉和顳頂區最明顯，而且海馬體萎縮越嚴重，EEG 的異常即越明顯，MCI 向AD 的轉化率越高。

3.1.2 復雜性降低 通過將AD 患者與健康對照組進行比較，發現腦電活動的復雜性降低了［16］。大量神經元死亡和皮質區域相互作用減少可能是這種下降的原因，這導致腦電圖動力學簡化。GARN等［17］使用各種方法研究分析關于AD 患者的成熟臨床試驗中腦電圖信號的復雜性，得到了一致的結果，其表明：AD 患者與健康人的腦電圖中相比，位于電極P3、P4、O1 和O2 的復雜性顯著降低，與短期記憶相關的內側顳葉在MCI 階段即表現出受損，而額葉受損表現在阿爾茨海默病的中度階段，枕葉在阿爾茨海默病的急性期受損［18］。通過各種方法研究從健康人到AD 過渡期間形成的大腦電信號，均集中在大腦的特定區域，這些發現表明，AD 和MCI 患者大腦中的額葉、顳葉和中央EEG 脈沖比健康人中的腦電圖更簡單。即EEG信號的復雜性隨著疾病進展而下降，尤其是在健康人與阿爾茨海默病患者進行比較時更明顯［19］。

3.1.3 同步性下降 CAI 等［20］通過研究相關性指標來分析測試者腦電信號的同步性，AD 組相對于健康組而言，其額葉和枕葉區的α 和θ 波的同步性下降，并且α、β 波在全腦同步性與認知功能障礙的程度存在著密切聯系［21］，AD 患者皮質區域之間的交流減少，同步性下降，但確切的原因尚不清楚，可能與神經網絡連接的萎縮有關。

3.2 與特定事件相關的腦電圖記錄

事件相關電位（event-related potential,ERP）的成分主要包括：P1、Nl、P300、N400、失匹配陰性波（mismatch negativity,MMN）等。而在臨床上，以P300 應用最多。MONTOYA 等［22］發現P300 潛伏期可以客觀地區分健康受試者和神經認知障礙患者，而P300 對數轉換分量的振幅在評估健康、輕度認知障礙、重度認知障礙的水平之間有著顯著的辨別力。MMN 被視為一種負位移，它是一種差異波，它反映的是大腦對刺激的自動處理過程，不管測試者是清醒狀態還是昏迷狀態，都可以誘發出MMN。盡管對于特定的神經系統疾病，MMN 的改變無特異性，但MMN 可以作為疾病診斷的補充依據，為疾病進展提供相應的依據［23］。值得注意的是外界刺激可能會導致AD 患者焦慮和沮喪情緒的增加。

4 總結與展望

阿爾茨海默病是一種復雜的中樞神經系統疾病，被認為是癡呆的主要原因，其特征是淀粉樣肽和磷酸化蛋白的積累和聚集，以及癡呆、神經元丟失和腦萎縮。盡管進行了數十年的研究，但目前仍沒有發現一種藥物或方法能從根本上治愈阿爾茨海默病。因此，目前AD 的治療仍以減輕病情和延緩病情進展為原則。此外，阿爾茨海默病患者的認知和記憶喪失與腦電圖疾病之間的確切關系仍然很大程度上未知。了解EEG 如何幫助區分MCI 和AD 的各個階段以及AD 和其他癡呆癥也很重要。根據記錄情況，EEG 信號可以或多或少區分MCI 和AD。未來，在阿爾茨海默病的臨床研究中評估腦電圖也很重要，可以密切監測疾病的發展；這些研究可能有助于我們將腦電圖異常與AD 神經病理學聯系起來，另一個有進行的研究方向是采用EEG 評估各種改善認知功能治療對AD的影響。