胸腔熱灌注化療對惡性胸腔積液治療研究進展

王芳 吳健

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)是指細胞病理學證實胸腔積液中有脫落的腫瘤細胞或胸膜組織活檢，證實存在腫瘤細胞, 通常由腫瘤直接侵襲胸腔或誘發炎癥導致，最常繼發于肺癌(尤其是腺癌)[1]。MPE最常見的癥狀是呼吸困難，其生存率低，中位生存期僅有3～12個月[2]。2018年ATS/STS/STR的MPE管理指南[3]提出惡性胸腔積液的治療方法主要有埋管引流和胸膜固定術。但胸膜固定術液體控制率低，埋管引流感染風險高。胸腔熱灌注化療(hyperthermic intrathoracic chemotherapy，HITHOC)，可用于治療原發性或繼發性腫瘤引起的惡性胸腔積液[4]，如肺癌、惡性胸膜間皮瘤以及胸腺瘤伴胸膜擴散，通常用在肺切除術或胸膜全切/去皮術后，可以抑制腫瘤細胞，控制胸腔積液，延長生存期，提高生活質量。本文圍繞HITHOC作用機制、技術操作、臨床應用、不良反應及并發癥等方面展開討論。

作用機制

胸腔熱灌注化療主要通過向胸腔內灌注加熱的灌注液及化療藥物，對惡性腫瘤及并發的胸腔積液起到獨特預防與治療效果。胸腔熱灌注化療抑制胸腔內腫瘤細胞，控制惡性胸腔積液的作用機制如下：(1)熱效應可以抑制DNA的復制、轉錄和修復，從而殺死腫瘤細胞。熱灌注溫度通常在42℃左右，在此溫度下，癌細胞會發生蛋白變性，而正常細胞在此溫度下未受到損害。因此熱療可以殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞。(2)熱療可以增強化療藥物的滲透性，促進局部藥物吸收，減少全身不良反應。在體外實驗熱暴露下，順鉑可以穿透人肺組織深度約3～4mm[5]。藥代動力學研究表示，雖然胸腔內給藥的吸收效率約為腹腔內給藥的一半，但胸腔內給藥可維持持續高濃度，提高化療藥物的細胞毒性，使全身不良反應最小化。(3)灌注液可覆蓋胸腔各個部位，持續灌注可以將脫落的腫瘤細胞沖洗出胸腔；同時可以引起胸膜粘連，減少胸水滲出。正是這些獨特機制,實現了胸腔熱灌注化療的高效性和持久性。

技術操作

一、 灌注參數

灌注的溫度、時間及體積都是影響灌注效果的重要因素。灌注溫度通常控制在42℃。體外研究顯示[6]，高于42℃明顯降低腫瘤細胞系的存活率，但在臨床應用中可能會增加肺水腫的風險。為保證胸腔的均勻升溫，應至少在兩個位置測量胸腔內溫度。在循環過程中，應監測心電圖、動脈血壓、每小時排尿量以及直腸和食管溫度。若直腸溫度高于38℃，食管溫度高于40℃，則停止灌注循環以避免損傷胸內器官。德國胸腔熱灌注化療專家委員會意見[7]中給出灌注時間為60～90 min，一般為60 min。灌流液的體積通常在4～5L左右，最大灌注體積不得超過6L。

二、置管形式

保證灌注管在胸腔內準確放置是灌注成功的關鍵。灌注管的安放可以在B超引導、開胸狀態及胸腔鏡輔助下操作。B 超引導下置管創傷小、費用低，但穿刺置管風險較大，不推薦B超引導下置管方式。開胸創傷大，多用于肺切除術或胸膜全切/去皮術時使用。胸腔鏡輔助下置管安全可靠，創傷小且恢復快，臨床應用廣泛[8]。何種置管形式不影響熱灌注化療的有效性，應該根據患者的具體情況制定相應的置管方式。

三、化療藥物

高濃度的灌注化療藥液與整個胸腔表面相接觸是HITHOC的重要基礎。化療藥物的類型、濃度可以影響胸腔殘存癌細胞的凋亡程度。順鉑為最常見、最基礎的首選化療藥物。順鉑劑量以毫克/平方米體表面積(mg/m2BSA)表示，推薦劑量為150～175 mg/m2BSA，最大耐受劑量為225mg/m2BSA[9]。活體研究[5]顯示胸腔內順鉑濃度(灌流液)比全身濃度(血清)高約55倍。雖然高劑量(175～225 mg/m2BSA)患者的存活率明顯高于低劑量(50～150 mg/m2BSA)[10]，但同時并發癥如術后腎功能不全發生率增加。除順鉑外，其他化療藥物如阿霉素、絲裂霉素、吉西他濱等也以不同劑量聯合應用。體外培養實驗顯示兩種化療藥物的聯合使用可以明顯提高療效，一項Ⅰ期臨床研究證明順鉑和吉西他濱聯合灌注化療具有安全性和有效性[11]。此外，化療藥物的選擇也與腫瘤類型、患者既往病史及藥敏情況有關。因此，正確選擇化療藥物是至關重要的，HITHOC的療效也受到化療藥物濃度的影響。

臨床應用

目前臨床上胸腔熱灌注化療主要應用在惡性胸膜間皮瘤、胸腺瘤伴胸膜擴散以及肺癌轉移引起的惡性胸腔積液中。

一、肺癌

肺癌是最常見引起惡性胸腔積液的原因，約占所有病例的40%[12]。最早在2003年，日本一份關于5例非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液患者行HITHOC治療的報告[13]稱，患者的中位生存期為19個月，其中4例在報告發表時仍存活，認為此法安全可靠有效。隨后，陸續有研究發現HITHOC具有初步的臨床治療效果。Hu[14]對54例肺癌致MPE患者行胸腔鏡胸膜活檢及HITHOC，患者中位生存期21.7個月，1年生存率74.1%，胸腔積液得到了明顯控制。Yi[15]等人對晚期肺腺癌伴胸膜播散患者行回顧性分析發現單純手術與手術聯合HITHOC相比，三年生存率為0%比24.3%；但兩組間無進展生存期差異。一項單中心、前瞻性、隨機試驗[16]比較了HITHOC與滑石粉胸膜固定術的有效性，研究對象為非小細胞肺癌伴單側轉移性惡性胸腔積液患者，HITHOC的總生存期為8個月，雖然與滑石粉胸膜固定術治療的生存率無差異，但其具有相當的安全性和有效性。到目前為止，尚未有大規模數據表明HITHOC可以長期成功控制惡性胸腔積液。

此外，熱療聯合順鉑是治療表皮生長因子受體(EGFR)激酶域突變陽性肺癌患者的有效方法。研究發現[17]熱療和順鉑協同下調EGFR蛋白水平，導致EGFR信號猝滅，誘導細胞凋亡。EGFR激酶域突變陽性患者的中位生存期、總生存期明顯長于EGFR激酶域突變陰性患者。HITHOC治療晚期肺癌伴惡性胸腔積液安全可行且有效，EGFR激酶域突變陽性的患者更可能是胸腔內熱灌注化療受益的人群，可作為綜合治療的一部分，但生存的長期利益需要進一步試驗確定。

目前沒有標準化臨床指南提倡使用HITHOC治療累及胸膜的晚期肺癌，也沒有足夠的證據證明HITHOC在晚期肺癌治療中的作用。現有的研究規模小，非隨機化，且容易產生偏倚。HITHOC并不是晚期肺癌的標準化治療方法，臨床獲益少，而且靶向治療和免疫治療的快速發展也給大型隨機對照試驗帶來了阻礙。

二、胸膜間皮瘤

胸膜間皮瘤是胸外科實施HITHOC的最常見的實體腫瘤，在德國診所被認為是HITHOC的主要適應癥[18]。在間皮瘤患者行減瘤術后行HITHOC，在大多數情況下都獲得了良好的局部控制、較高的總體生存率和較低的并發癥[19]。Bertoglio[20]對26例早期間皮瘤患者行胸膜全切/去皮術聯合HITHOC，灌注化療藥物為順鉑和阿霉素，發現患者中位生存期為23個月，無瘤生存期為16個月。對于身體狀態良好、疾病早期、上皮樣亞型的年輕患者，采用胸膜內順鉑治療，其發病率較低，且無圍手術期死亡，可以提高特定患者的生存率[21]。Klotz[22]對接受胸膜全切/去皮術和HITHOC治療的間皮瘤患者進行回顧性分析，發現肉瘤樣間皮瘤亞型患者的中位生存期為9.2個月，上皮樣亞型患者的中位生存期為17.9個月。間皮瘤患者行胸膜全切/去皮術聯合HITHOC可以在保留肺和膈肌功能情況下，獲得良好的長期療效，且對上皮樣亞型患者似乎更有益。

但目前關于胸腔內熱灌注治療間皮瘤引起的惡性胸腔積液具有爭議性，且首選方案尚不清楚，體外評估間皮瘤細胞系對順鉑、吉西他濱和培美曲塞伴或不伴熱療的反應性表明，多藥物治療的反應性增加，單獨或增加熱療的益處較少[6]。在一項10年研究報告中，Ambrogi[23]等人在HITHOC期間使用順鉑和表柔比星聯合治療上皮樣或雙相型間皮瘤患者，并通過保存肺實質和膈肌功能的手術模型證明了良好的結果。目前，一項多中心、隨機、對照實驗正在德國展開，該項試驗的研究對象為Ⅰ～Ⅲ期間皮瘤患者，伴或不伴HITHOC，術后接受化療，該試驗的主要目標是下次治療時間，以及安全性和耐受性[24]。

三、胸腺瘤

胸腺瘤是最常見的前縱隔腫瘤，通常伴有重癥肌無力。胸腺瘤的首選治療方式為手術治療，但手術治療復發率高，術后需要長期隨訪。HITHOC作為一種多模式治療策略，對胸腺瘤來說是安全有效的。Ambrogi[25]對13例胸腺瘤術后胸膜復發患者行HITHOC，平均生存期為58個月，5年精算生存率為92%。Maury[26]認為HITHOC可以進行長期的局部控制，安全問題少，并且延長部分患者的生存期，是胸腺瘤胸膜復發患者的可行性選擇。Aprile[27]將胸腺瘤胸膜復發患者分別行單純手術治療和手術合并HITHOC治療，兩者總生存率相近(P=0.139)，手術合并HITHOC組無瘤間隔期為88個月，而單純手術組僅為57月(P=0.046)。對胸腺瘤胸膜復發患者來講，根治性手術可以提高患者的生存率，HITHOC則與無病間隔期相關。與單純手術相比，手術合并HITHOC的無病間隔時間可能更長。在2015年，HITHOC已經作為胸腺瘤患者具有胸膜表現的治療選擇之一[28]。

四、轉移瘤

HITHOC 治療胸外轉移性腫瘤的病例報告主要集中在腹膜假黏液瘤和卵巢癌。腹膜假黏液瘤是發生在腹腔壁層、大網膜及腸壁漿膜面的低度惡性黏液性腫瘤，腹膜假黏液瘤常由卵巢假黏液性囊腫破裂引起，是低度惡性的黏液腺癌，偶有來自闌尾黏液囊腫破裂，此種闌尾黏液囊腫也屬低度惡性的黏液腺癌。有研究表明HITHOC與細胞減滅術可以延長腹膜假黏液瘤患者的存活率，且 HITHOC 已經成功應用在一些腹膜假性黏液瘤和卵巢假性黏液瘤中[29-30]。

不良反應和并發癥

HITHOC最常見的手術并發癥是氣胸、出血和膿胸。Van Sandick[31]等人發現間皮瘤患者采用胸膜外全肺切除術后單純放療比采用胸膜切除術后HITHOC 加放療的并發癥發生率更高。后一組最常見的并發癥為膈肌破裂(n=5)和支氣管胸膜瘺(n=4)。該組雖然發生2例術后死亡患者，但局部復發時間明顯縮短(34例)。Kersecher等人在對20例間皮瘤及Ⅳa期胸腺瘤患者的研究中報告發現，有一半的患者在HITHOC啟動時，中心靜脈壓顯著增加，峰值氣道壓力增加，血流動力學改變。1例患者出現心跳停止，需要心肺復蘇，但術后恢復，無神經功能障礙[32]。局麻狀態下床旁給藥可以減少部分并發癥，但其需要重復操作和影像學技術的輔助，且沒有手術減容的優勢。在1510例床旁研究中[33]，HITHOC總體不良反應發生率為2.0%，主要包括氣胸、胸膜炎、穿刺部位疼痛。

HITHOC所致并發癥還可由化療藥物所致，最常見的是順鉑劑量依賴性腎毒性，腎功能不全的發生率為3.3%～57%[34]。充分的圍手術期液體管理和腎細胞保護，可以在較高順鉑濃度下不提高腎功能不全的發生率[35]。為避免嚴重的腎功能不全，患者應給予充分的補水，必要時強制利尿。細胞保護最常見用藥是氨磷汀和硫代硫酸鈉。氨磷汀預處理可以減少腎小管毒性，硫代硫酸鈉與順鉑共價結合導致順鉑失活，從而減輕腎損傷提高治療效果。在高劑量腔內灌洗(順鉑225 mg/m2BSA)條件下，兩種細胞保護藥物聯合使用優于硫代硫酸鈉單藥治療。此外，在開胸狀態、大量失水和長手術時間情況下行HITHOC，還存在全身炎癥反應綜合征(SIRS)、微循環改變和肺水腫的風險[36]。總體來說，圍手術期間要進行嚴格的液體管理和細胞保護。

總結與展望

胸腔熱灌注化療作為一種多模式治療手段，多用在肺切除術或胸膜全切/去皮術后，可安全有效控制惡性胸腔積液。但其作為一種局部而非全身治療的方法，化療藥物無法起到全身治療作用；隨著熱灌注治療應用次數的增加，機體對熱的敏感性降低，易產生熱耐受;熱量分布受人體輪廓、血流量變化的影響，測量胸腔內灌注液溫度及其分布情況尚不清晰，無損、低廉、操作簡便、精確度高的測溫方法仍需探究，這些問題使HITHOC的應用及推廣受限。隨著近年來內科胸腔鏡技術迅速發展，在其輔助下行胸腔熱灌注操作簡便易行，置管安全可靠準確，同時兼顧診斷和治療。既可快速獲取病理組織進行病理分型和基因分型，為腫瘤的精準個體化治療提供病理依據，又能迅速有效地控制惡性胸腔積液，改善癥狀。此外內科胸腔鏡下HITHOC適應人群更廣泛、更晚期，拓展了胸腔內熱灌注治療在非外科手術患者中的臨床應用。但目前尚缺少標準化的臨床指南，現有的研究規模小，非隨機化，且容易產生偏倚，需要大型隨機對照試驗驗證HITHOC的治療效果。