新型冠狀病毒奧密克戎變異株的研究進展

張佳琦, 劉國華, 黃建安

[1. 南京醫科大學附屬蘇州醫院 呼吸與危重癥醫學科(東區), 江蘇 蘇州, 215001; 2. 蘇州大學附屬第一醫院 呼吸與危重癥醫學科, 江蘇 蘇州, 215031]

目前, 2021年末在南非出現的奧密克戎變異株正以超強的感染力迅速在全球170多個國家傳播[1]。根據中國國家衛健委公布的數據，上海最高曾每日新增病例超過2萬例, 2月26日—5月4日累計本土確診54 886例[2]。隨著感染人數急劇增多，各國此前采取的防疫策略受到了前所未有的挑戰，如何在防治病毒與民生經濟方面取得平衡甚至共贏，是全球各國共同面臨的一大難題。本文對奧密克戎變異株的研究進展進行綜述，以期為疫情的科學防控提供參考。

1 奧密克戎變異株的病原學特征

奧密克戎變異株(BA.1.1.529)來自BA.1.1譜系，為新型冠狀病毒的進化支系之一，其結構蛋白包括刺突蛋白S、包膜蛋白M、基質蛋白R和核衣殼蛋白N。其中，表面的刺突蛋白S由S1和S2亞基組成，可以通過受體結合域(RBD)識別宿主細胞受體血管緊張素轉化酶2(hACE2), 并與之結合，從而感染宿主細胞。刺突蛋白是唯一修飾病毒粒子表面的病毒蛋白，也是自然感染和疫苗設計的主要抗原靶標[3-4]。

目前，通過對奧密克戎變異株基因組進行分析[4-6]發現，與2019年最初的新型冠狀病毒分離株相比，奧密克戎變體已經獲得了大約60個氨基酸位點突變，刺突蛋白S則有30多個突變位點, RBD上共有15個突變位點，包括K417N、S477N、T478K、E484A、N501Y、G339D、S371L、S373P、S375F、N440K、G446S、Q493R、G496S、Q498R和Y505H, 遠超Delta變異株的2個突變，其中E484A、Q493R是奧密克戎變異株所獨有的突變位點[6]。在其所有突變中, T478K、E484A、Q493R和N501Y是關鍵突變, K417N、N501Y、Q493R、Y505H突變可能會增強病毒與ACE2的結合能力并增加其感染性, S477N、T478K、E484A等突變增強了病毒與ACE2受體的親和力，并且與免疫逃逸有關[4]。密歇根州立大學研究者[6]通過計算S蛋白和受體形成復合物的親和力，發現奧密克戎變異株比原始病毒增強了13倍，是Delta變異株的2.8倍。

此外, S1和 S2的裂解使S蛋白能夠與宿主細胞膜融合, S1/S2Furin蛋白酶裂解位置附近共有3個突變(H655Y、N679K、P681H)[4]可能有利于病毒進入宿主細胞，增強了病毒的傳染性和致病性，提高了其免疫逃逸能力[7]。除刺突蛋白外，奧密克戎變異株核衣殼蛋白上的R203K/G204R突變與病毒RNA的表達增強和病毒載量增加有關，可能會提高病毒毒力。

綜上所述，奧密克戎變異株多個基因位點的突變，增強了病毒復制能力和受體親和力，導致奧密克戎變異株比其他變體具有更強的傳染性與致病能力，且可能影響抗體識別和疫苗接種，成為超級毒株。

2 奧密克戎變異株的來源及傳播特征

2.1 奧密克戎變異株的來源

科學家[8]根據對奧密克戎變異株和其他3 590條SARS-CoV-2變異序列進行分析，發現奧密克戎變異株很可能在2020年中期與其他毒株分離，進行平行進化。

全球學者對于奧密克戎變異株如何演變而來有不同的看法。柏林大學病毒學家[8]認為，這種病毒可能是在缺乏監控、基因測序的人群中隱匿傳播和進化而來。愛丁堡大學的教授[9]認為，奧密克戎變異株最有可能是新型冠狀病毒長期存在于免疫抑制患者體內，進化突變發展而來，這些患者的免疫系統可能受到了其他病毒[如人類免疫缺陷病毒(HIV)]或藥物的損害。有學者[8]認為，奧密克戎變異株可能隱藏在嚙齒動物或其他動物身上，并經歷了不同的進化壓力，最終選擇了新的突變，進而傳播回人類; 4月26日，《自然》的一篇報道[9]也明確提到了奧密克戎變異株在美國、加拿大鹿群中大范圍傳播。

2.2 奧密克戎變異株的傳播特征

目前，根據數據分析，奧密克戎變異株傳播力強，會逃避之前感染新型冠狀病毒而建立的免疫屏障，從而導致再感染。南開大學黃森忠團隊[10]以SEIR模型為理論，發現奧密克戎變異株的傳染力較Delta變異株增加約37.5%。南非PULLIAM J R C等[11]研究發現，奧密克戎變異株再感染與原發感染的風險比為2.39, 是Beta和Delta變異株的3倍。法國BASTARD J等[12]的一項研究統計了2021年3月—2022年2月奧密克戎變體的影響，結果證明在奧密克戎變體出現后再感染率明顯增加，免疫逃逸特征明顯，同時有癥狀的病例占比較低，感染間隔較短，這表明免疫反應部分保護人體免受癥狀性再感染，但這種保護往往會隨時間推移而減弱。

2.3 奧密克戎變異株的免疫逃逸

CAO Y L等[13]通過高通量酵母篩選法確定了247種抗RBD中和抗體，并根據其表位分為A、B、C、D、E、F組，結果證明，奧密克戎變異株S蛋白RBD中存在K417N、G446S、E484A和Q493R突變，導致A、B、C、D組中奧密克戎病毒逃避了抗體的中和作用, E、F組盡管受影響較小，但仍有部分逃脫，同時維持單一突變的中和抗體也可以被逃脫，表明奧密克戎變異株可以逃脫超過85%對病毒的中和作用。AI J W等[14]研究表明，奧密克戎BA1.1、BA2和BA3對大多數單抗的中和活性完全或大幅度喪失。奧密克戎變異株的超強傳播能力和免疫逃逸能力加大了疫情防控的壓力，使新型冠狀病毒疫苗和抗體相關藥物的研發具有一定難度。

3 奧密克戎變異株的國內外流行現狀

目前，奧密克戎變異株已在全球170多個國家傳播，整體疫情防控形勢不容樂觀[15]。與此同時，中國周邊的日本、韓國、朝鮮等國也在近期出現了大量的奧密克戎變異株感染病例。中國自2022年1月8日天津首例奧密克戎變異株本土傳播以后，吉林、廣東以及上海、北京等多個省(市、區)也相繼爆發奧密克戎變異株本土疫情。根據國家衛健委統計數據[16], 4月份中國累計報告本土感染者55萬多例，繼續呈現點多、面廣態勢，同時規模化與散在聚集性疫情并存，以吉林、上海兩地的規?；咔闉橹?，其中吉林長春4月份累計增加陽性感染者27 576例, 4月13日上海本土陽性感染者達到單日峰值27 605例，呈現多點、多源、多鏈的復雜局面。此外, 5月份世界衛生組織提示，包括美國、韓國在內的多國新型冠狀病毒肺炎兒童病例呈現明顯上升趨勢，奧密克戎變異株已成為新型冠狀病毒在全球的主要流行毒株。

奧密克戎變異株包含若干亞譜系，其中，最常見的是BA.1、BA.1.1和BA.2。一項統計數據[17]顯示, 3月份以來，美國傳播的主要奧密克戎變異株為BA.2。5月7日《柳葉刀》[2]發文首次披露了造成上海疫情繼續感染擴散的病毒基因也是奧密克戎 BA.2和BA.2.2變異株。研究[18]表明，奧密克戎 BA.2比BA.1更具傳染性，且其具有免疫逃避的特性，可進一步降低疫苗的保護作用。另外，奧密克戎的新亞型還在不斷出現。5月4日，世界衛生組織提醒密切監測亞型BA.2.12.1, 其具有更強的免疫逃逸能力，傳播率比BA.2快23%～27%[19]。亞型BA.4和BA.5在南非傳播[20]。由于BA.4和BA.5的影響，目前歐洲多國和美國、日本新型冠狀病毒肺炎疫情持續反彈。7月份以來，中國也有不少地區出現新型冠狀病毒感染者急增的情況，波及16個省份47個地市，其中西安、北京、大連均檢測出奧密克戎BA.5.2分支, BA.4和BA.5比之前的變異株傳播速度更快，免疫逃逸和二次感染能力更強，且可能入侵肺部，或將提高重癥率[21-22]。研究[23]表明，上述3種新亞型都具有刺突蛋白上的L452突變，同時疊加了奧密克戎和Delta的突變，更有傳播優勢，可能成為今后主要流行變異株。

一項來自英國MENNI C等[24]進行的至今樣本量最大(調查了63 000多名患者)且經過同行評審的研究結果顯示，感染奧密克戎變異株的疫苗接種人群(至少接種2針)最常出現的癥狀有: 流涕(76.5%)、頭痛(74.4%)、喉嚨痛(70.5%)、打噴嚏(63.5%)、持續性咳嗽(49.8%)、聲音嘶啞(42.6%)。和Delta變異株感染癥狀及心肺腎侵襲相比[25-26], 奧密克戎變異株感染喉嚨痛、聲嘶的情況變多，嗅覺喪失情況減少，且眼睛酸痛、眩暈、高熱等癥狀也減少了，重癥病例明顯減少，符合奧密克戎傳播快以及疫苗接種后癥狀輕、重癥少的特點。同時，和Delta變異株相比，奧密克戎變異株感染患者住院風險下降了25%, 1周內恢復概率是后者2倍以上，提示感染者的傳染期可能會變短。此次上海疫情的絕大多數奧密克戎變異株感染者也為無癥狀和輕癥患者[2]。奧密克戎變異株傳播力極強，若沒有防護措施，平均1個人可以傳播9.5個人[27], 造成的感染基數巨大，住院人數和重癥、死亡人數仍然很多，尤其與基礎疾病相結合后對老弱病殘者傷害極大，對醫療系統構成了巨大壓力。據《紐約郵報》[28]報道，截至2022年5月12日，美國已有100多萬人死于新型冠狀病毒肺炎，其中20萬人為奧密克戎流行后新增，且可能繼續大幅增加。哈佛麻省總醫院研究[29]甚至表明，奧密克戎僅因為高疫苗接種率和更好的治療而導致住院和死亡人數減少，其致死率可能和早期新型冠狀病毒肺炎一樣嚴重(正接受同行評審)。目前看來，奧密克戎變異株感染患者病死率約為流感的7～8倍，老年人群的病死率超過10%, 尤其是80歲以上人群，約為普通流感的100倍[27]。而6月18日，英國倫敦國王學院在《柳葉刀》上發布了全球首個關于感染奧密克戎變異株后，是否會患有“長期新冠”的研究結果，提示奧密克戎變異株導致“長期新冠”的概率相對較低，有4.5%的患者出現后遺癥，是德爾塔變異株概率的一半，但由于感染人數更多，“長期新冠”的絕對患者人數也會相應增多，目前英國200萬人有新型冠狀病毒肺炎后遺癥，奧密克戎流行期間報告的就占31%[30]。故上海此次在定點醫院救治的確診患者中，將來是否會出現各種新型冠狀病毒肺炎癥狀，還需長期隨訪觀察。因此，奧密克戎既不是天然疫苗，也不是新型冠狀病毒進化的終點，其對人類生命健康的威脅仍不容小覷。

4 防控與治療

4.1 公共衛生干預措施

當前疫情因奧密克戎變異株而呈現全新態勢，需針對奧密克戎變異株特性構建更加快捷、高效、低耗的全方位綜合防控體系，外防輸入，內防反彈，科學精準，動態清零。此外，需提升疫情防范和早發現能力，在疫情發生之初快速進行核酸檢測和流調，同時抗原檢測作為補充，優化病例發現、報告程序; 在疫情擴散之前，管控住密接者及可能的感染者，力求在1個潛伏期左右控制疫情傳播[15]; 對病例實施分類收治，無癥狀和輕型實行集中隔離管理，普通型以上在定點醫院集中治療。

采取有效公共衛生措施，及時診斷和物理隔離阻斷病毒傳播，包括: 做好個人健康監測，佩戴口罩，勤洗手，保持安全距離，開窗通風，減少非必要出行。加快推進疫苗全程接種，特別是疫苗加強針的接種，及早建立群體免疫，保護易感者(包括老人和兒童)。篩選并開發對奧密克戎變異株有效的抗體和藥物，加強中醫療法應用。

4.2 疫苗預防

4.2.1 疫苗的有效性: 研究[31]發現，與原始株相比，新型冠狀病毒肺炎康復者血清對于奧密克戎變異株的中和滴度只有原來的1/60～1/30; 而最新數據表明, 2劑BNT162b2疫苗對奧密克戎變異株感染人群有效性在接種后2～4周時為65.5%, 在25周或更長時間后降至8.8%, 加強接種第3劑BNT162b2后, 2～4周疫苗有效性增至67.2%, 然而在10周以后降至45.7%, 而加強接種mRNA-1273, 在2～4周疫苗有效性提高到73.9%, 5～9周時疫苗有效性降至64.4%。已接種2劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗者，在加強接種mRNA-1273后, 2～4周疫苗有效性增至70.1%, 在5～9周時降至60.9%[32]。研究[14]發現，接種了2針滅活疫苗的受試者對奧密克戎變異株的抗體滴度水平較原始株下降至少5.3倍，在第3針同源或異源接種后，抗體滴度顯著升高，抗體陽性率至少達到75%。臨床研究[33]提示，在全程接種半年后及時完成加強接種，可使疫苗效應擴大化，尤其是異源增強。奧密克戎變異株對已恢復的患者和已接種疫苗者的血清中和具有明顯的抵抗力，但在接種加強劑(特別是混接)后，疫苗的保護作用明顯增加，但會隨著時間推移而減弱，奧密克戎變體對許多現有的新型冠狀病毒疫苗和療法都構成了嚴重威脅[34-35]。

4.2.2 接種疫苗及加強劑的必要性: 中國香港此次奧密克戎變異株流行期間，已接種3針疫苗者感染比率低、癥狀輕，在住院、危重癥及死亡病例中的占比更低[36]。在中國60歲以上的奧密克戎變異株感染者中，全程接種國產新型冠狀病毒疫苗后的肺炎風險降低了70%～80%, 而接受國產加強免疫后的肺炎發病風險降低了65%[37]。研究[38]表明，接種新型冠狀病毒疫苗后沒有增加靜脈血栓形成或肺栓塞的風險。另外，新型冠狀病毒是否可以借助自然感染產生的抗體感染免疫細胞而產生抗體增強免疫作用仍處于觀察中，但是mRNA疫苗產生的抗體是安全的[39]。接種新型冠狀病毒疫苗及加強劑可使感染后肺炎發生率及死亡風險顯著降低，對預防奧密克戎導致的重癥和死亡具有重要意義，因此要提高人群疫苗接種覆蓋率，特別是持續推動老年人群的全程與加強接種，提高群體免疫。

4.3 藥物治療

4.3.1 單克隆抗體: 目前獲美國食品藥品監督管理局(FDA)緊急批準使用的單克隆抗體主要包括: Bamlanivimab/Etesevimab單抗雞尾酒療法、REGEN-COV抗體雞尾酒療法、Evusheld抗體雞尾酒療法和Sotrovimab單抗[40]。研究[41]發現，奧密克戎 BA.1和BA.2在對治療性單抗的敏感性方面表現出明顯差異。在免疫功能低下的個體中, Evusheld對奧密克戎 BA.1的血清中和活性較差，而對BA.2具有更好的活性。此外, 2022年2月11日，美國FDA緊急授權bebtelovimab單抗用于新型冠狀病毒奧密克戎變異株的治療，其對所有奧密克戎亞系都保持有效的中和活性[42]。相關研究[43]從恢復期患者體內分離出單抗EV053273和EV053286, 其發現兩者聯合使用與REGN-COV的抗病毒效果相當，且EV053286可以中和奧密克戎BA.1和BA.2; bebtelovimab和EV053273、EV053286可能為抗體治療奧密克戎變異株的新選擇。此外，中國自主知識產權的安巴韋單抗/羅米司韋單抗(BRⅡ-196/BRⅡ-198)聯合療法已于2021年12月8日被中國國家藥監局批準使用，其主要針對新型冠狀病毒變異株保守表位的中和抗體，對奧密克戎變體仍然有效，未來可能主要用于暴露前后的預防[43-44]。雖然奧密克戎變異株存在免疫逃逸，多數單抗已失效，但現有的部分單抗及新研發的單抗可能是其抗體治療的新方向。

4.3.2 小分子藥物: 小分子藥物主要通過阻斷病毒進入、抑制病毒編碼酶、阻止病毒顆粒形成或靶向復制所需的宿主因子等機制發揮其抗病毒作用。目前研發的小分子藥物主要有: 吉列德公司的Remdesivr、默沙東的Molnupiravir、輝瑞的PaxlovidTM和中國自主研發的VV116。Remdesivr是病毒RdRp抑制劑，是第1個被美國FDA批準上市的小分子藥物[45], 已于2021年11月19日獲得美國FDA緊急使用授權，與禮來公司的baricitinib聯用治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者[46]。一項隨機、雙盲、對照試驗[47]表明, Remdesivr可將新冠肺炎導致的就診、住院、病死率降低至20%以下，同時其嚴重不良事件的發生率與對照組相近，具有一定的安全性。Molnupiravir也是病毒RdRp抑制劑，其作為全球第1種口服給藥的小分子藥物，主要用于重癥和有高住院風險的輕、中度成年患者的治療。PaxlovidTM是病毒3CLpro抑制劑(PF-07321332)和抗病毒藥利托那韋的復方制劑，是目前療效最佳的第2款口服藥物，用于重癥風險和非住院的輕中度患者，但4月底以來，多家媒體報道，一些服用Paxlovid的患者轉陰后復陽，原因還在探討中[48-49]。國產口服藥VV116是在Remdesivr基礎上制作的前體藥物, 2022年5月18日已發布首個臨床研究結果，提示在首次核酸陽性及有癥狀的患者中使用，均可縮短核酸轉陰時間，沒有出現重癥[50]。研究[51]表明，奧密克戎變異株對上述幾種藥物均表現出相似的敏感性。除此之外, 11a(FB2001)、11b和雄激素受體拮抗劑Proxalutamide等均已進入臨床試驗階段。當前大多數的小分子藥物均處于臨床前階段。

5 總結與展望

綜上所述，針對奧密克戎變異株傳染性更強、免疫逃逸能力更高等特點，應加強境外輸入風險管控，堅持動態清零及常態化疫情防控，加快推進疫苗接種及針對新變異株的疫苗和各種相關藥物的研發，以便更好地控制傳染源、切斷傳播途徑及保護易感人群。