活血化瘀法治療缺血性腦卒中的研究進展

陳星宇，王 月，蘇卓異，王昆鵬，趙德喜

中醫學認為血瘀是缺血性腦卒中發生的首要病機，因機體氣血運行失常、陰陽失衡、血瘀上沖腦竅、痹阻腦脈而發病。瘀血日久不去則脈絡不通，應用活血化瘀法可散瘀血、通血脈，促使氣血運行，調節精神，營養腦髓。張仲景認為中風和血瘀之間存在聯系，《金匱要略》提出：“孫絡血溢，則經有留血，血瘀則中風使然”。嚴用和明確指出“內虛致瘀而成中風”。王清任提出“血瘀”論，創立的補陽還五湯廣泛應用于中風病的治療。《血證論》記載：“瘀血既久，化為痰水，血病不離水，水病不離血，血積既久，亦能化水”[1]。周仲瑛指出，中風邪實的主要原因在于痰瘀水飲困于腦絡，并貫穿于病癥的始終。王永炎院士指出“毒損腦絡”是中風病的直接原因，因此祛除損害病因、暢通經脈氣血是防治中風病的關鍵[2]。劉茂才指出中風病的發生關鍵在于氣血失衡、痰瘀為患，中風病急性期的主要證候為血瘀證與痰證[3]。任繼學創新性地提出“氣血逆亂、痰瘀內結、水毒損傷腦髓元神”的中風病病機觀念，應用活血化瘀法治療缺血性中風病，臨床療效較好。血小板活化、凝血功能激活是腦卒中發病的重要病理因素，缺血性腦卒中病人血液多處于高凝狀態，梗死灶周圍缺血半暗帶存在微小纖維蛋白血栓。有研究顯示，活血化瘀藥具有擴張血管、稀釋血液、減少血流阻力、改善血液微循環等作用，通過調節血小板高凝狀態，可抑制血栓形成[4]。中醫常選擇具有活血化瘀功效的中藥祛除瘀血、疏通脈絡。近年來，中藥對血管生成的干預是腦血管疾病領域的研究熱點。現代藥理表明，紅花、丹參、銀杏葉、水蛭、三七等活血化瘀藥可降低血液黏度，抑制血小板聚集，減少血栓形成，促進血管新生等[5]。目前治療缺血性腦卒中的中藥具有品種豐富、劑型多樣的特點，主要包括湯劑、注射劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等。現查閱相關文獻資料，對活血化瘀法治療缺血性腦卒中的研究進展進行綜述。

1 中藥有效成分的研究

中藥活性成分通過不同途徑調控血管生成，促進血管新生，對臨床治療缺血性腦卒中是有重要的臨床意義。丹參多酚酸類是從丹參中萃取出來的水溶性成分，主要成分包括丹酚酸類、紫草酸、迷迭香酸、丹參素、原兒茶酸、咖啡酸等，具有改善腦供血、維持正常腦神經功能、抗血小板凝聚、減少缺血再灌注損傷和提高抗缺氧能力等藥理作用[6]。臨床治療輕中度腦梗死可發揮活血、化瘀、通脈的功效。

葛根素屬異黃酮類化合物，具有舒張腦血管、促進循環、消除自由基的功效。有研究通過構建急性血瘀證大鼠模型，計算全血黏度、紅細胞聚集指數、血小板最高凝聚率等指標，結果顯示，葛根素能有效降低血液黏度、減少紅細胞聚集指數、變形指數等[7]。葛根素可能通過抑制紅細胞聚集，發揮活血化瘀、疏通血脈、祛除血瘀的功效。

紅花黃色素來自菊科紅花的干燥花，由多查耳酮類物質構成[8]。劉萍等[9]觀察紅花黃色素凍干粉針劑對小鼠凝血時間、出血時間的影響，結果顯示，紅花黃色素凍干粉針劑通過延長凝血時間、抑制出血，發揮活血化瘀功效，為臨床應用提供實驗依據。

2 單味中藥的研究

《中西醫結合腦卒中循證實踐指南(2019)》[10]提出，為盡快改善缺血性腦卒中病人神經功能缺損癥狀，應考慮及時予以活血化瘀中藥的輔助療法。目前，針對具有活血化瘀功效的中藥已開展了廣泛研究。

三七來源于五加科植物三七的根及根莖，主要成分包括皂苷、黃酮苷、氨基酸等，具有散瘀止痛、消腫鎮痛的作用。三七既能活血，又能止血，具有“活血不傷正，止血不留瘀”的優點，廣泛應用于冠心病、腦卒中、跌打損傷等疾病的治療，發揮擴張冠狀動脈、抗心律失常、抗炎、鎮痛、調節免疫、改善神經功能等[11]。

紅花主要成分包括生物堿、黃酮、有機酸、多糖等，具有活血通經、祛瘀止痛的功效。基礎研究表明，紅花具有降血壓、降血脂、促進血液循環等藥理學作用[12]。趙晴等[13]構建大鼠腦缺血再灌注損傷模型，測定神經元損傷程度、促凋亡基因Caspase-3和抑凋亡基因Bcl-2表達，結果表明，紅花可能通過抑制Caspase-3、增強Bcl-2，發揮腦保護的作用。

水蛭是水蛭科動物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥體，主要成分包括肝素、水蛭素等。水蛭性咸苦，味平，有小毒，具有破血通經、逐瘀消癥的功效[14]。吳玉生等[15]應用水蛭微粉治療急性腦梗死，檢測病人治療前后血管性血友病因子(vWF)、血小板α-顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平，結果顯示，水蛭微粉對vWF、GMP-140具有良好的調節作用，可抑制血管內皮損傷，促進血小板活化。

3 中成藥制劑的研究

目前，活血化瘀類中成藥已廣泛應用于缺血性腦卒中的臨床治療，包括腦心通膠囊、血塞通膠囊、芪蛭膠囊、芪參膠囊、腦栓康復膠囊等[16]。

血塞通膠囊是臨床應用活血化瘀法治療缺血性腦卒中的主要藥物之一。有實驗構建大鼠腦梗死模型，應用血塞通膠囊灌胃，療程28 d，觀察血塞通膠囊對腦梗死大鼠血漿和骨髓干細胞激素水平、CD117陽性細胞數，血漿和骨髓CD54、CD106陽性細胞數，結果顯示，血塞通膠囊可增加外周血骨髓間充質干細胞，促進血液循環，影響干細胞歸巢[17]。

腦心通膠囊含有黃芪、丹參、水蛭、地龍、當歸、川芎、紅花、赤芍、桃仁等16味植物藥和蟲類藥，具有逐瘀血、通經絡的功效[18]，臨床主要治療胸痹心痛、胸悶及氣虛血滯、脈絡瘀阻所致的中風中經絡病。Liu等[19]采用腦心通膠囊進行大鼠腦缺血修復的藥物干預，分析缺血損傷和修復后12 h大腦皮質蛋白質表達，結果表明，腦心通膠囊通過調節絲裂原活化蛋白激酶信號通路發揮對腦缺血損傷和修復的作用。

芪蛭通絡膠囊為臨床治療中風的常用藥，療效確切，成分復雜。武曉偉[20]建立大鼠腦缺血再灌注模型，檢測大鼠神經功能評分、腦梗死面積、腦組織一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等指標，結果顯示，芪蛭通絡膠囊對大鼠腦缺血及再灌注性損傷有重要作用。

4 中藥復方制劑的研究

20世紀80年代，采用活血化瘀法治療缺血性腦卒中成為中醫藥研究的熱點之一。中藥復方制劑的臨床運用廣泛，常用的制劑包括補陽還五湯、血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸、當歸芍藥散、桃核承氣湯等[21]。

丁銳等[22]將150例病人按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，對照組采用常規治療，觀察組在西醫常規基礎上加用活血化瘀方治療，連續治療14 d，結果顯示，觀察組總有效率為90.67%，對照組為76.00%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血清細胞因子單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、白細胞介素-18(IL-18)水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，表明活血化瘀方治療缺血性腦卒中具有優勢。

宋瑞霞[23]應用Meta分析評價活血化瘀方治療急性腦梗死的臨床療效及對血管內皮功能和細胞因子的影響，結果表明，近期療效及療程28 d的5個研究合并分析顯示，活血化瘀中藥復方改善神經功能缺損程度效果優于對照組。

5 中藥注射劑的研究

有研究表明，活血化瘀類中藥注射劑可提高缺血性腦卒中病人臨床療效，降低NIHSS評分、血液黏度[24]。其中丹參川芎注射液、丹紅注射液、舒血寧注射液、血栓通注射液、參芎葡萄糖注射液、血塞通注射液、疏血通注射液、燈盞花素注射液為主要治療藥物。

參芎葡萄糖注射液是臨床治療缺血性腦卒中常用的中藥注射劑。王桂倩等[25]提取全國16所三級甲等醫院信息系統(HIS)的信息庫中應用參芎葡萄糖注射液治療腦卒中的病人信息，并進行真實世界研究，共784例病人納入分析，結果顯示，參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病常與抗血小板藥和活血化瘀藥共同使用，可提高抗血小板聚集和活血化瘀作用，突出了腦保護策略，用藥規律符合缺血性腦卒中診療指南，有利于提高臨床療效。

近年來，丹紅注射液廣泛用于治療缺血性腦血管疾病，主要成分為丹參酮ⅡA和紅花黃色素。有研究顯示，丹紅注射液具有抑制血小板活性，抗血栓形成，抑制炎癥反應、神經元凋亡和氧化應激反應，改善微循環，促進神經突觸重塑等作用[26-27]。郭荷娜等[28]構建腦缺血再灌注損傷大鼠模型，將84只大鼠隨機分為假手術組、造模組及丹紅組，比較3組大鼠神經行為學評分、腦梗死體積及腦缺血再灌注皮質區新生微血管數量，結果顯示，丹紅注射液可增加腦缺血再灌注損傷大鼠皮質區新生微血管數量，改善腦側支循環，從而減輕大鼠神經功能缺損，縮小腦梗死體積。

丹參川芎嗪注射液于2004年上市，目前被納入《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范》《急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識》《冠心病合理用藥指南》第2版中，是治療腦梗死和冠心病的推薦用藥。丹參川芎嗪注射液的主要成分為中藥丹參的提取液及鹽酸川芎嗪單體。丹參素與鹽酸川芎嗪協同起效，具有活血化瘀的功效，臨床主要用于治療缺血性腦卒中和冠心病[29]。郭曉晨等[30]選取全國20所三級甲等醫院HIS數據庫中應用丹參川芎嗪注射液的2 857例腦梗死病人的住院信息，分析丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的臨床特征，結果顯示，納入的2 857例腦梗死病人中，治療結局好轉共1 859例，占比65.07%。

6 針灸治療的研究

《急性腦梗死早期中西醫結合診療方案貴州專家共識》[31]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[32]等相關指南已將針灸納入到缺血性腦卒中的治療中，且衍生出許多傳統針刺以外的其他療法。

楚海波等[33]將120例病人隨機分為觀察組和對照組，對照組給予基礎療法，觀察組在對照組基礎上加以“飛針”式療法，取患側肩髃、曲池、手三里、外關、合谷、環跳、髀關、伏兔、足三里等穴位，每日1次，療程2周，評價治療前后兩組運動功能簡式(Fugl-Meyer)評分、NIHSS評分和Barthel指數(BI)評分，結果顯示，觀察組治療后Fugl-Meyer評分、BI評分均高于對照組(P<0.05)，NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。提示帖氏“飛針”治療急性腦梗死療效確切，能改善病人運動功能和神經功能缺損，提高日常生活能力。蜂針療法是通過蜂毒與蜂蜇對經絡腧穴的刺激達到治病的目的。有研究表明，應用蜂針療法治療腦卒中具有擴張腦血管、降低血液黏度、改善微循環的作用，有利于側支循環建立和腦細胞修復[34]。

7 其他療法的研究

民族醫藥在中醫學中發揮著重要的作用。巴圖[35]將90例病人隨機分為活血化瘀中成藥組、珍寶丸組和扎沖十三味丸組，結果顯示，珍寶丸和扎沖十三味丸治療腦卒中后遺癥具有較好的療效，其中扎沖十三味丸治療腦卒中后肢體運動功能障礙療效較好，珍寶丸治療腦卒中后情感功能障礙療效較好。

活血化瘀法是中醫學的治病大法之一。瘀血日久不去則脈道不通，血不歸經則出血不止，采用活血化瘀法可散去瘀血，通利血脈，促使氣血運行，營養腦髓。臨床治療腦卒中肯定了活血化瘀法的作用[12]。中醫主張活血化瘀的“生新血”包含兩層意思[4]，一是動用身體其他臟器的氣血津液，或經由各種途徑達到損傷臟器以修補損傷部分；二是利用精血同源機制達到生新血的目的。目前，活血化瘀法血液的產生、特征與功能的認識具有一致性，并在臨床研究與基礎研究中廣泛應用。隨著現代制藥技術的發展，應用活血化瘀法治療缺血性腦卒中，具有顯著的劑型優勢，可充分發揮不同劑型中藥的互補作用，有利于缺血性腦卒中的治療。有研究顯示，2015年我國中風用藥市場總體規模為1 229億元，可見中風病用藥市場容量龐大[36]。中藥注射劑一般用于患病急性期，以求起效迅速；緩解期或恢復期可選擇適宜病人長期隨診、方便攜帶的丸劑、片劑、膠囊劑、湯劑、外用膏劑等。

目前，中藥制劑治療缺血性腦卒中存在作用機制未明確的問題，是今后需進一步探討和分析的重點。