基于“寒毒內(nèi)侵，毒損心絡”病機治療腫瘤心臟病經(jīng)驗2例

李昕曄，邢雁偉

近年來，隨著腫瘤綜合治療效果的進步，腫瘤病人的生存期明顯延長，但同時腫瘤治療相關(guān)心臟毒性逐漸成為影響其預后的不良因素之一。惡性腫瘤病人的心血管并發(fā)癥是臨床醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)，化療藥物心臟毒性導致心血管并發(fā)癥發(fā)生，已經(jīng)成為影響其長期病死率的第二大原因[1]。《2016年歐洲心臟病學會腫瘤治療與心血管毒性聲明》強調(diào)了預防和緩解抗腫瘤治療帶來的心臟毒性的重要性，標志著腫瘤心臟病學這一新興交叉學科的正式成立[2-3]。病人因化療出現(xiàn)不同程度的不良心血管事件，或出現(xiàn)不可逆的心肌受損，嚴重影響其生存質(zhì)量以及預后[4]。因此，腫瘤心臟病的防治在臨床上具有重要意義。邢雁偉教授系中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心血管科主任醫(yī)師，在20余年的臨床實踐中，積累了大量的腫瘤心臟病領域的臨證經(jīng)驗，對中醫(yī)藥防治抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性頗有心得。本研究對邢雁偉教授治療腫瘤心臟病經(jīng)驗進行初探。

1 腫瘤心臟病的中西醫(yī)認識

1.1 化療藥物心臟毒性 腫瘤心臟病學研究內(nèi)容包括腫瘤治療相關(guān)心臟毒性、腫瘤合并心臟病等，其研究領域為以下九大類：心功能不全與心力衰竭、冠狀動脈疾病、心律失常、心臟瓣膜病、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和腦卒中、肺動脈高壓及心包疾病。常見的抗腫瘤治療相關(guān)心血管不良事件包括心功能不全與心力衰竭、冠狀動脈疾病、心律失常三大類疾病。抗腫瘤治療所致的心臟毒性主要表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)降低、充血性慢性心力衰竭相關(guān)體征產(chǎn)生、心功能下降等[5]，化療早期還會發(fā)生亞臨床心血管損害。常用化療藥物包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、紫杉類、鉑類、烷化劑等[6]。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物主要包括多柔比星、表柔比星等。目前，研究表明，蒽環(huán)類化療藥可能導致機體內(nèi)形成氧自由基，從而影響心肌的收縮和舒張功能[7]。非蒽環(huán)類藥物大致包括烷化劑類、鉑類、抗代謝類、抗微管類，其可能通過直接損傷血管內(nèi)皮[8]，影響蛋白代謝[9]，引起冠狀動脈痙攣[10]，或影響心臟的自主節(jié)律及心臟傳導等機制誘發(fā)心臟毒性。流行病學研究表明，心功能不全是目前最為廣泛的抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性[11]。

1.2 中醫(yī)學認識 腫瘤心臟病病人主要以心悸、胸痛胸悶等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，嚴重者可有喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀及體征。中醫(yī)學中沒有抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的明確記載，但根據(jù)其主要癥狀，可將其歸于“心悸”“胸痹”等范疇[12-13]。心悸是指病人自覺心中驚惕悸動不安，甚則不能自主的一種病證。《素問·痹論》提到了心悸的病因、病機及臨床表現(xiàn)：“脈痹不已，復感于邪，內(nèi)舍于心……痹者，脈不通，煩則心下鼓”。胸痹是以胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主癥的一種疾病，輕者僅感胸悶、隱痛，重者胸痛徹背、持續(xù)不得緩解。化療藥物在攻伐病邪的同時，對于人體正常組織也有損傷。中醫(yī)認為化療藥物所致心臟毒性屬“藥毒”，在心絡本虛的基礎上，寒毒稽留，心絡痹阻，氣血凝滯不暢，造成心律失常、心功能不全等，臨床可見心悸、胸痛胸悶等癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在防治抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性方面具有保護作用[14-15]。

2 邢雁偉教授治療腫瘤心臟病經(jīng)驗

邢雁偉教授認為，腫瘤心臟病病位在心絡，其發(fā)病涉及肝、脾、腎三臟，病機有虛實之分，實證包括寒毒、血瘀等，虛證包括氣虛、陰虛、陽虛等。絡脈是逐層細分、彌散全身的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是氣血津液運行的樞紐，也是邪氣入侵的必經(jīng)門路。沿心經(jīng)分布與心休戚相關(guān)的絡脈為心絡，彌散在心絡之氣即心氣，是心功能的重要組成和活力部分[16]。隨著抗腫瘤治療療程的進行，藥物劑量在人體內(nèi)不斷累積，“藥毒”阻于心絡，邪氣蘊結(jié)，損傷心絡，敗壞形質(zhì)，發(fā)為心臟毒性[17]，最終導致心臟不可逆的結(jié)構(gòu)改變以及功能損傷。抗腫瘤藥物具有一定毒性，藥性峻利，且大部分藥性為寒，其引起的心臟毒性多具有寒邪致病的病理特點。惡性腫瘤病人抗腫瘤治療后期陽氣虛衰明顯，心氣不足，心絡本虛，成為寒毒稽留、凝滯的病理基礎。邢雁偉教授以寒毒為腫瘤心臟病的重要致病因素，認為“心陽不振為本，寒毒損絡為標”，兩者相和為病，寒性凝滯，寒毒稽留不去，心絡痹阻，氣血留滯而不能暢行，造成心悸、胸痛、胸悶等癥狀。邢雁偉教授于臨床使用溫補之藥，一以化毒，一以助生陽，取得較好的臨床療效。邢雁偉教授基于“寒毒內(nèi)侵，毒損心絡”的病機，針對寒毒損絡證以及心腎陽虛證這兩種臨床最常見的證型，辨證清晰，靈活用藥，正邪兼顧，療效甚篤。

2.1 寒毒損絡證 腫瘤具有高能量代謝、無限增殖、容易擴散轉(zhuǎn)移等陽熱特性，化療藥物例如紫杉醇藥性寒涼，病人使用化療藥物后出現(xiàn)的不良反應多表現(xiàn)為陰證、寒象[18]，其心臟毒性多表現(xiàn)為心動過緩、房室傳導阻滯等。邢雁偉教授認為應多使用甘溫補益之品治療化療藥物的心臟毒性。寒毒蘊結(jié)于心絡，胸陽痹阻，不能溫煦、鼓動心脈，導致氣血運行瘀滯不暢，心神失養(yǎng)，此類病人臨床常見心慌氣短，胸痛，痛有定處，胸悶，或有乏力，舌質(zhì)淡暗，苔白，脈沉細或弦，多與西醫(yī)心律失常相符。心律失常是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導速度或激動次序的異常[19]，其中，竇性心動過緩在臨床中較常見。邢雁偉教授治以辛溫散寒，溫陽通脈，安神定悸，方常用麻黃附子細辛湯加味(麻黃、細辛、附子、黨參、五味子等)，兼肝腎不足者，加巴戟天、菟絲子以補益肝腎。現(xiàn)代藥理學研究表明，麻黃附子細辛湯之主藥麻黃、附子具有恢復心肌收縮功能、增加心排血量以及擴張血管等作用[20]。

2.2 心腎陽虛證 若腫瘤病人病程遷延，長期使用抗腫瘤藥物，寒毒不斷累積，寒邪內(nèi)盛，損及腎陽，腎陽為陽氣之根，主溫煦，腎陽虧虛則鼓動無力，亦不能蒸化溫煦心陽，心陽漸傷，導致心腎陽虛。目前腫瘤發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[21-24]，心腎陽虛之證可見于各年齡段。心腎陽虛則脈寒，血道凝滯，血脈痹阻，發(fā)為胸痹，此類病人臨床常見心悸，胸悶，氣短，乏力，或伴肢冷畏寒，舌質(zhì)淡或紫暗，脈遲緩或沉細，與西醫(yī)心功能不全、心力衰竭相符。邢教授治以溫陽活血通脈，方常選用四逆湯加味(附子、干姜、炙甘草、肉桂、五味子等)。若陽虛更甚者，可酌加吳茱萸、薤白以增溫補心腎之力；兼瘀血證者，可加丹參、紅景天、三七等加強活血通絡之功。若病人病程較長，藥毒不斷累積，腎陽虛衰日益加重則水液代謝障礙，泛濫于臟腑、組織之間，且陽虛不能溫化水寒之氣，水氣凌心，臨床表現(xiàn)為心悸，胸悶胸痛，下肢水腫，小便短少，或伴形寒肢冷，或伴眩暈、惡心，舌質(zhì)淡或紫暗，苔白滑，脈弦滑或沉細等陽虛水泛之征，是心衰中后期最常見的證型，超聲心動圖檢查多以左室射血分數(shù)下降為主，邢雁偉教授治以溫陽化氣利水，方常選用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減(生姜、茯苓、白術(shù)、白芍、附子、桂枝、炙甘草等)；兼挾濕濁者，可加薏苡仁、陳皮等健脾利濕降濁。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，真武湯合苓桂術(shù)甘湯可降低病人血清B型腦鈉肽、N-末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平，改善老年病人心功能衰竭[25]。

3 驗案舉隅

3.1 寒毒損絡證 病人，女，48歲，2018年9月18日初診。主訴：心悸氣短2月余。現(xiàn)病史：近2個月無明顯誘因出現(xiàn)心悸，動則加劇，氣短，乏力，遂來就診。NT-proBNP 118.0 pg/mL，超聲心動圖提示左室射血分數(shù)(LVEF)為65%。心電圖提示：竇性心動過緩，心率45次/min。24 h動態(tài)心電圖提示平均心率48次/min，總心搏數(shù)67 104次，>2.0 s的停搏1 198個，最長停搏時間2.53 s，室性期前收縮6次，間歇性二度竇房傳導阻滯。既往史：糖尿病史16年。2014年10月10日行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后診斷：左乳浸潤性導管癌[Luminal B型人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性]。2014年10月—2015年4月給予卡鉑輔助化療。后口服拉帕替尼治療2年余。2017年4月發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，仍為 Luminal B型HER-2陽性。2017年5月—2017年8月行4個周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線解救治療。2017年9月—2017年12月行4個周期卡培他濱、拉帕替尼維持治療。2018年1月開始給予拉帕替尼維持治療。曾于2018年6月自行停藥。現(xiàn)癥：心悸，氣短，胸悶，動則加劇，乏力，畏寒肢冷，納差，眠可，自汗，口干，舌淡，苔薄白，脈沉細；血壓110/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率45次/min，律齊。中醫(yī)診斷：心悸，證屬寒毒損絡兼夾氣陰兩虛。治以溫陽散寒通脈、安神定悸、益氣養(yǎng)陰，給予麻黃附子細辛湯加味(麻黃12 g，細辛3 g，附子9 g，黨參12 g，五味子9 g，麥冬10 g，生姜6 g，大棗12 g)，顆粒制劑，14劑，沖服，每日1劑，早、晚分服。服藥后諸癥逐漸減輕，二診、三診原方繼服，共42劑，癥狀緩解，復查24 h動態(tài)心電圖提示平均心率79次/min，總心搏數(shù)111 618次，>2.0 s的停搏3個，最長停搏時間2.13 s，間歇性二度竇房傳導阻滯。

按語：本案病人乳腺癌、乳腺癌改良根治術(shù)后，復查發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，存在長期使用化療藥物抗腫瘤治療史，是誘發(fā)心臟毒性的重要危險因素。病人以心悸、氣短為主要表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為心悸，辨證為寒毒損絡兼夾氣陰兩虛型，故治療上以溫陽散寒通脈、安神定悸、益氣養(yǎng)陰為法。方中麻黃、細辛、附子振奮陽氣、溫經(jīng)逐寒；黨參、五味子、麥冬益氣養(yǎng)陰；生姜溫中；大棗緩和諸藥。三診復查24 h動態(tài)心電圖提示平均心率79次/min，總心搏數(shù)111 126次，>2.0 s的停搏3個，治療有效。后門診隨診，病情平穩(wěn)。

3.2 心腎陽虛證 病人，男，56歲，2018年2月20日初診。主訴：胸悶憋氣半月余。現(xiàn)病史：病人于半個月前無明顯誘因出現(xiàn)動則喘憋，時有胸悶、心悸，伴氣短乏力，遂來就診，NT-proBNP 3 865 pg/mL。超聲心動圖提示LVEF為42%。既往史：于2015年5月診斷為直腸癌，行直腸切除造瘺術(shù)；2017年12月復查轉(zhuǎn)移右肺邊緣，間斷以順鉑+曲妥珠單抗化療。否認高血壓、冠心病、糖尿病。現(xiàn)癥：時有心慌心煩，動則喘，汗出，乏力，怕冷，下肢輕度水腫，情緒低落，面色晦暗，眠差，二便尚可，舌紫暗紅，苔少，脈沉細；血壓105/65 mmHg，心率70次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肺未聞及少量濕啰音，肝頸靜脈回流征(-)，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢輕度可凹性水腫。中醫(yī)診斷：胸痹，證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停。治以溫陽通脈、益氣利水，以四逆湯合真武湯加減(黑附片12 g，干姜6 g，肉桂 6 g，炙甘草10 g，巴戟天12 g，人參10 g，五味子10 g，香加皮5 g，澤瀉、豬苓、茯苓各15 g，酸棗仁15 g，石菖蒲15 g，遠志12 g)，顆粒制劑，14劑，沖服，每日1劑，早、晚分服。2018年3月7日二診，胸悶、心悸較前有所好轉(zhuǎn)，仍感乏力氣短，眠差，血壓110/62 mmHg，心率75次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肢輕度可凹性水腫，舌暗，苔少，脈結(jié)細。證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停，繼續(xù)予前方14劑。 2018年3月21日三診，胸悶心悸氣短明顯改善，稍感乏力不適，情緒、睡眠好轉(zhuǎn)，心率69次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗，雙下肢輕度可凹性水腫，舌暗淡，苔白，舌邊散在瘀點，脈沉細。復查超聲心動圖提示LVEF 55%。證屬心腎陽虛夾瘀，治以溫補心腎、活血通絡，前方去石菖蒲、遠志，加紅景天10 g，14劑，繼續(xù)治療。2018年6月1日四診，自覺無明顯胸悶，偶有心悸，一般活動下狀態(tài)可；血壓112/66 mmHg，心率66次/min，律齊，心界左下擴大，雙肺呼吸音粗；舌淡暗，舌體偏胖，舌邊散在瘀點，脈沉細。復查超聲心動圖提示LVEF 60%，辨證同前，繼服前方7劑鞏固療效。

按語：本案病人直腸癌、直腸切除造瘺術(shù)后，復查存在肺轉(zhuǎn)移，且有順鉑與曲妥珠單抗聯(lián)用史，是誘發(fā)心臟毒性的重要危險因素。病人首診以胸悶、憋氣為主要表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為胸痹，證屬心腎陽虛兼夾氣虛水停，治以溫陽通脈、益氣利水之法。方中黑附片、干姜、肉桂、炙甘草、巴戟天溫補心腎之陽；人參、五味子益氣；香加皮、澤瀉、豬苓、茯苓利水消腫；酸棗仁、石菖蒲、遠志寧心安神。二診癥狀較前緩解，治療有效，辨證同前，故繼服前方治療。三診時病人自覺胸悶、心悸癥狀明顯改善，復查超聲心動圖提示LVEF 55%。情緒、睡眠好轉(zhuǎn)，故方中去石菖蒲、遠志；舌象提示兼夾血瘀，加紅景天以活血通脈。四診復查超聲心動圖提示LVEF 60%，治療有效，繼續(xù)予前方以鞏固療效。門診隨診，病情平穩(wěn)。

4 結(jié) 語

邢雁偉教授認為通過中醫(yī)藥積極防治腫瘤心臟病對于改善惡性腫瘤病人生活質(zhì)量及長期生存具有重大意義，在臨證時基于“寒毒內(nèi)侵，毒損心絡”的病機，針對寒毒損絡證與心腎陽虛證，治療時以麻黃附子細辛湯加味辛溫散寒、溫陽通脈、安神定悸，以四逆湯加味溫陽活血通脈，以真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減溫陽化氣利水。另外根據(jù)病人的不同兼證隨癥加減。辨證清晰，用藥靈活，正邪兼顧，臨床取得較好療效。