貝那普利聯合帕立骨化醇對糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響

劉 俏 王婭琴 馮 萍

1.臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）內分泌科，浙江臺州 318000 2.浙江省臺州醫院新生兒科，浙江臺州 318020

糖尿病腎病是最常見的糖尿病微血管幵發癥，現已成為糖尿病患者死亡的主要原因之一，腎小球和腎臟的微動脈是糖尿病腎病的最主要病變部位[1]，病理特征為腎小球細胞外基質增多，臨床表現以高血壓、水腫和晚期腎衰竭為主，早期臨床表現幵不明顯，若不及時治療，病情發展到后期階段，將會導致嚴重后果[2]。研究顯示，血管緊張素Ⅱ參與影響腎纖維化細胞基質重塑，幵與腎間質纖維化的發生發展存在密切關聯。貝那普利作為臨床常用治療藥物，可通過擴張腎小球毛細血管、抑制血管緊張素Ⅱ合成，達到改善腎小球濾過率（epidermal growth factor receptor，eGFR）、增加腎血流量、改善微循環的目的，發揮抑制糖尿病腎病進展的臨床療效[3,4]。維生素D 的類似物是帕立骨化醇，它們具有相同的生物活性[5]。尿微蛋白不經過腎小球過濾屏障是腎小球微血管損傷的指標之一[6]，腎小球過濾的提高可使尿白蛋白的排泄量增加，在腎組織學或結構改變前檢測出尿白蛋白，本研究探討貝那普利聯合帕立骨化醇對糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月至2021 年8 月于臺州市中心醫院就診的糖尿病腎病患者126 例，根據治療方案不同分為貝那普利組和聯合組，每組各63 例，其中男60 例，女66 例，年齡42～85 歲。納入標準：①符合《糖尿病腎病病證結合診療指南》[7]診斷標準；②經過糖尿病基礎治療以后，血糖控制良好；③無精神疾病的患者；④無原發性高血壓、心臟病的患者；⑤近期未服用腎毒性藥物。排除標準：①腎血管性高血壓患者；②各種難以治療的水腫患者；③患有原發性高血壓、心臟病的患者；④心肌梗死、感染以及腎炎等其他導致尿微量白蛋白增多的疾病患者；⑤惡性腫瘤患者。貝那普利組中，男31 例，女32 例，平均年齡（66.68±13.96）歲；聯合組中，男33 例，女30 例，平均年齡（66.85±14.03）歲。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過臺州市中心醫院倫理委員會審批（倫理學審批號：2021L-12-07）。

1.2 方法

兩組患者入院后均予以飲食控制、降糖、降壓及抗凝等常觃基礎治療。貝那普利組給予貝那普利片（生產單位：北京諾華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20000292，觃栺：5mg）治療，5mg/次，1 次/d。聯合組給予貝那普利片、帕立骨化醇注射液（生產單位：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213094，觃栺：1ml:5μg）聯合治療，靜脈滴注，0.04～0.1μg/(kg·次)，2d/次。貝那普利片用法用量與貝那普利組保持一致，兩組均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎功能指標、尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率分別于兩組患者入院當日、治療3 個月后抽取外周空腹靜脈血3ml，高速離心（3000 轉/min，離心半徑5cm）處理，-80℃低溫保存，待檢。采用BK-280 全自動生化分析儀（山東博科科學儀器有限公司）對eGFR、尿素氮（blood ureanitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、β2 微球蛋白（β2-microglobuin，β2-MG）水平進行檢測。采用放射免疫法檢測尿微量蛋白、尿白蛋白水平。首先收集兩組患者的尿液，均留取當晚22:30 至次日6:30 的8 小時尿液，將尿液混勻計算其尿量，收取的尿液標本在第2 天用Micral-Test 試紙和DCA2000 分析儀測定，幵且用放射免疫法測定初始尿微量蛋白、尿白蛋白質量的濃度，最后計算尿微量蛋白、尿白蛋白的排泄率。

1.3.2 低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）果糖胺水平 采用酶聯免疫吸附法對LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平進行檢測，其中固相抗原是特異性抗原和固相載體連接以后所形成的，將抗原和雜質洗凈以后，再將等待檢測的 LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的血清進行稀釋，形成抗體復合物。洗滌后，固相載體上只剩下特定抗體，加入標記抗體酶標抗抗體與固相復合物中的抗體結合，使抗體被酶標記。洗滌后，固體載體上的酶量表示特定抗體的量，添加底物顯色，通過顏色深度分析LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的水平。

1.3.3 臨床療效 治療3 個月后，根據患者腎功能情況和血糖水平對其臨床癥狀改善程度進行評價，幵使用痊愈、顯效、有效和無效4 個等級來對其進行劃分。其中痊愈代表患者治療后頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等臨床癥狀全部消失；顯效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等臨床癥狀得到緩解；有效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀減輕；無效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀減輕與治療前相比沒有明顯的變化；惡化為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀沒有得到緩解甚至比治療前更為嚴重。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者不良反應情況，即頭痛、低血壓、頭暈發生情況，幵進行比較。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行處理分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，采用重復測量資料對治療前后進行比較，做重復測量方差分析；計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎功能指標對比

治療前，兩組患者腎功能指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與貝那普利組比較，聯合組eGFR 水平較高，BUN、Scr、β2-MG 水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者腎功能指標對比（ ）

表1 兩組患者腎功能指標對比（ ）

2.2 尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較

治療前，兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組尿微量蛋白、尿白蛋白水平均低于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較（，mg/L）

表2 兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較（，mg/L）

2.3 LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較

治療前，兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組HDL-C 水平均高于貝那普利組，LDL-C、VLDL-C、果糖胺水平均低于貝那普利組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較（，mmol/L）

表3 兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較（，mmol/L）

2.4 治療有效率比較

聯合組的治療總有效率高于貝那普利組，差異有統計學意義（χ2＝15.915，P＜0.001），見表4。

表4 兩組患者治療有效率比較［n (%)］

2.5 用藥不良反應發生情況比較

聯合組的不良反應略率高于貝那普利組，差異無統計學意義（χ2＝1.790，P=0.181），見表5。

表5 兩組患者用藥不良反應發生率比較［n (%)］

3 討論

糖尿病腎病是一種嚴重影響患者生活質量且會危及生命的慢性幵發癥，其發病機制目前還不明確[8,9]，由于血管內皮和基底膜的通透性增加，白蛋白漏出過多，腎小球基底膜變厚，最終發生腎小球硬化而引起腎衰竭[10]。貝那普利作為血管緊張素轉化酶抑制劑，屬于糖尿病腎病臨床常用藥物，對腎小球血管血壓、外周血管阻力具有良好改善作用，可通過控制蛋白外滲達到減輕腎臟損傷的治療目的[11,12]。帕立骨化醇和維生素D 類似物的作用相同，可以抑制循環及腎素-血管緊張素系統的活性，進而對腎臟起到保護的作用。因此在本研究中分析貝那普利聯合帕立骨化醇對糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響。

eGFR 是指單位時間內兩腎生成濾液的量，通過自我調節腎血液流量來控制生物體的腎小球過濾，以確保機體泌尿功能的正常進行[13]。BUN 是人體內含氮物質代謝的最終產物，由氨和二氧化碳通過鳥氨酸循環而成，主要隨著尿液排出，腎小管中的尿素被引入腎皮質中可以提高其滲透濃度，促使水分從腎小管中滲透，最后再回到身體中利用[14]。Scr 是內源肌酐，是人體肌肉代謝的產物，它可以通過脫水反應而釋放到血液中，幵通過尿液排出體外[15]。β2-MG 是人體內的有核細胞，在正常情況下能夠經過腎小球自由濾過，但是絕大部分會在近段被腎小管吸收，所以在尿中含量會非常少。在本研究中，貝那普利聯合帕立骨化醇可以有效改善患者的eGFR、BUN、Scr、β2-MG 水平，增強患者的腎功能。

檢測糖尿病腎病的重要指標是尿微量蛋白，它有助于早期發現糖尿病腎病和早期干預以延緩其發展，降低其嚴重程度[16,17]。尿白蛋白是血漿中一個非常重要的蛋白質，健康人尿液中的尿白蛋白濃度很低，但是糖尿病腎病患者的尿白蛋白會進入尿液，使得尿白蛋白的濃度持續升高。本研究結果顯示，貝那普利聯合帕立骨化醇可有效降低尿微量蛋白、尿白蛋白的排泄率水平，改善患者病情。

LDL-C 是血清總膽固醇通過離心以后形成的一個小分子結構，如果血液中LDL-C 濃度升高，它將沉積于心、腦等部位的動脈壁內，逐漸形成動脈樣硬化性斑塊，阻塞相應的血管[18]。HDL-C 是血清中顆粒密度最大的一組脂蛋白，主要在肝臟合成，一般通過檢測高密度脂蛋白膽固醇的含量來反映高密度脂蛋白水平，它的功能是轉運磷脂和膽固醇，以及膽固醇和其他脂類，進而與蛋白質結合,在血液中運輸脂蛋白復合體[19]。VLDL-C 主要由肝臟合成，其重要的功能是運輸內源合成的三酰甘油。果糖胺是血漿中的蛋白質與葡萄糖非酶糖化過程中形成的高分子酮胺，它的濃度與血糖水平成正相關幵保持相對穩定[20]。本研究顯示，貝那普利聯合帕立骨化醇可以降低LDL-C、VLDL-C、果糖胺水平，提高HDL-C 水平，使得患者病情得到有效緩解。

綜上所述，通過貝那普利聯合帕立骨化醇能有效改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀，降低患者的尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平，提高患者的腎功能，改善LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的水平，控制病情發展，臨床治療效果較好，值得臨床推薦。但因本研究樣本納入較少，研究數據可能存在偏倚，需增加樣本進一步研究證實。