ACS 合并糖尿病使用替格瑞洛的有效性和安全性評價

王 宇 徐穎穎 蔡鑫君 鄭 韌 金 潔 李金夢 江歡歡 袁 媛

浙江省中西醫結合醫院藥學部，浙江杭州 310006

氯吡格雷聯合阿司匹林是當前心內科急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）雙聯抗血小板治療的“金標準”，也是經皮冠脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）術后常用的抗血小板藥物，兩藥合用能夠有效降低心血管事件的發生。盡管氯吡格雷抗血小板效果較好，但在臨床中發現其對部分患者的治療效果不理想，可出現再次梗死的情況。氯吡格雷屬于前體藥物，發揮抗血小板活化和聚集的作用需要通過肝藥酶（cytochrome 2C19，CYP2C19）轉化，不同患者的肝藥酶基因型有所不同，轉化速度各異，所以治療效果相差甚大。在接受氯吡格雷治療的心肌梗死患者中，約1/3 會產生氯吡格雷抵抗，氯吡格雷起效慢，出血風險很難控制。ACS 合并糖尿病的患者，屬極高危患者，與不合并糖尿病的患者相比，他們對心肌梗死和支架內血栓等心血管事件具有更高風險，其6 個月全因死亡發生率會大幅增加[1]。為進一步提高ACS 合并糖尿病患者藥物治療效果，替格瑞洛可作為很好的備選，它是一類不需要經過肝藥酶轉化的非噻吩吡啶類P2Y12 受體拮抗劑，可抑制血小板聚集[2]。本研究通過ACS 合并糖尿病患者使用替格瑞洛和氯吡格雷對比，探討替格瑞洛是否對高危患者有益[3,4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年3 月至2022 年3 月浙江省中西醫結合醫院收治的60例ACS合并糖尿病患者的PCI 術后情況，其中男36 例，女24 例，中位年齡70 歲。經心內科醫生評估后，將其分為氯吡格雷組（n=35）和替格瑞洛組（n=25）。納入標準：急診或門診收治的ACS 合并有糖尿病患者，行PCI 術后給予抗血小板治療的患者；排除標準：①年齡<40 歲；②合并凝血功能障礙等血液系統疾病，或存在出血傾向；③合并惡性腫瘤；④合并腦出血、消化道出血、活動性潰瘍等；⑤嚴重的肝、腎功能異常；⑥存在手術禁忌癥。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經浙江省中西醫結合醫院倫理委員會審批通過，倫理審批號：[2022]研審第（43）號。

藥品購于浙江省藥品采購平臺，氯吡格雷（生產單位：石藥集團歐意藥業有限公司，批準文號：國藥準字H21093160，規格：75mg/片），替格瑞洛（生產單位：石藥集團歐意藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20203166，規格：90mg/片）。

1.2 方法

心內科介入醫生對患者的個體情況、病變復雜程度、殘余SYNTAX 評分和CRUSADE 出血評分等因素進行評估，權衡缺血與出血風險，將其分為氯吡格雷組（n=35）和替格瑞洛組（n=25）。對患者進行電話回訪，回顧性調查主要終點事件為患者再發支架內狹窄或再發心肌梗死，調查時間為介入手術后6 個月內。兩組患者PCI 術后均服用阿司匹林100mg，其中35 例服用氯吡格雷，25 例服用替格瑞洛，氯吡格雷組患者服用氯吡格雷75mg，1 次/d；替格瑞洛組患者首次負荷量180mg，次日開始90mg，2 次/d。

1.3 觀察指標

觀察對比兩組患者基本情況（性別、年齡、吸煙、飲酒、體質量、體質量指數）、疾病情況（合并其他疾病、ACS 類型、冠脈造影病變支數、支架植入數目）。比較兩組治療6 個月內的有效性（空腹血糖控制情況、糖化血紅蛋白情況、住院天數、再次入院、再發支架內狹窄或再發心肌梗死）及安全性事件發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者的一般資料比較，在性別、年齡、吸煙、飲酒、體質量、體質量指數、合并其他疾病、ACS 類型（ST 段抬高心肌梗死）、冠脈造影病變支數（單支）方面，差異無統計學意義（P>0.05）；在ACS 類型（非ST 段抬高心肌梗死）、冠脈造影病變支數（雙支及以上）、支架植入數目差異（1 枚、2 枚及以上）方面，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 治療后有效性及安全性比較

治療后，兩組患者糖化血紅蛋白控制情況、6 個月內再次入院情況、再發支架內狹窄或再發心肌梗死、安全性事件發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；替格瑞洛組住院天數明顯少于與氯吡格雷組，差異有統計學意義（P<0.05），替格瑞洛組空腹血糖基線高于氯吡格雷組，對血糖相對影響較小，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者有效性及安全性事件發生率

3 討論

糖尿病患者存在多種危險因素，致動脈粥樣硬化作用更強，高糖環境下低密度脂蛋白致粥樣動脈硬化作用更強，患者高血糖及其多種代謝產物促進炎性反應，如體內糖基化終產物、游離脂肪酸、反應性氧化物增多、平滑肌細胞、內皮、巨噬細胞改變[5]。糖尿病患者由造血巨細胞產生的血小板為高反應性，在血管壁上更趨于聚集、黏附和激活。體內血小板功能失調的機制包括血小板膜流動性減少、血小板黏附性增加、高血糖通過誘導P 選擇素表達、通過血小板表面蛋白糖基化和激活蛋白激酶C，進一步增加血小板活性。糖尿病患者P2Y12 信號放大，細胞內活性氧自由基不斷積累，所以伴隨的脂質代謝異常也是原因之一，與正常人相比，糖尿病患者的血管內粥樣病變更嚴重，中大血管并發癥風險顯著增加，血管內斑塊和鈣化多，心臟支架后更容易發生再狹窄[6]。

替格瑞洛原型及其代謝產物均有活性，作用機制是快速強效抑制腺苷二磷酸介導血小板聚集，不需要受CYP2C19 基因多態性表達的影響[7]。相關藥物動力學研究表明，替格瑞洛在ACS 患者中的應用具有十分獨特的優勢[8]，能夠為ACS 高危患者帶來更多獲益，其抗血小板效果優于氯吡格雷[9]。

氯吡格雷慢代謝會導致有效藥物濃度不足，需要增加住院時間觀察療效，使用替格瑞洛可以明顯縮短住院時間。在ACS 合并糖尿病患者人群治療中，對糖化血紅蛋白影響不大，可取得較好的療效[10,11]。