滋陰顆粒劑方治療女童特發性性早熟的臨床觀察

鄭一波 徐金亮

紹興市婦幼保健院小兒內分泌科，浙江紹興 312000

隨著生活水平的提高，中國兒童的性發育有普遍提前的趨勢[1]。性早熟（central precocious puberty，CPP）已位列小兒內分泌疾病的第2 位，嚴重威脅兒童的身心健康和身體發育。調查結果顯示，兒童內分泌科或性早熟門診患兒中，初次診斷為性早熟的高達96.59%，其中女童占94%[2]。性早熟是一種兒童內分泌疾病，臨床表現為女童8 周歲、男童9 周歲前出現內外生殖器快速發育及第二性征呈現[3]，其中女童的中樞性性早熟多數為特發性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP），是指由于下丘腦–垂體–性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal axis，HPGA）提前啟動而導致兒童的各項生殖器官快速發育和第二性征展現[4]。女童性早熟會引起月經早潮甚至心理疾病，ICPP 患兒可出現生長速度加快，骨骺提前愈合等癥狀[5]，目前已引起社會的廣泛關注。就中醫辨證而言，有研究發現青春期發育提前的女童，以中醫合并證型居多，其中“陰虛火旺為主證兼肝郁化火”這一證型所占的比例最高[6]。目前臨床應用大補陰丸，采用滋陰降火法治療女童特發性性早熟已經近20 年[7,8]，經臨床實踐證實確切有效。本研究是一項回顧性研究，分別從西醫和中醫的角度比較滋陰顆粒劑方和大補陰丸治療女童特發性性早熟的療效，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021 年1 月至2022 年1 月就診于紹興市婦幼保健院小兒內分泌科的特發性性早熟女童90 例，采用隨機數字表法將其分為大補陰丸組（陽性對照組）和滋陰顆粒組（治療組），每組各45 例。西醫診斷標準：以《性早熟診療指南（試行）》[9]和《中樞性性早熟診斷與治療共識》[10]為診斷標準。中醫辨證診斷標準：以《中醫兒科臨床指南·性早熟（修訂）》[11]和《中醫診斷學》[12]制定的陰虛火旺型診斷標準為診斷標準。納入標準：①第二性征提前出現，8 周歲前女孩出現乳房結節。②Tanner Ⅱ/Ⅲ期的乳腺結節伴有生長加速，B 超下子宮、卵巢容積大于同齡兒童。③骨齡大于實際年齡1 年。④排除器質性病變的女童性早熟。⑤年齡8～10 周歲。⑥未使用過促性腺激素釋放激素類似物治療。⑦符合中醫診斷標準。⑧監護人知情并同意收集數據，簽署知情同意書。排除標準：①不能保證遵醫囑服用藥物（如住校的孩子）。②器質性病變的性早熟，比如下丘腦錯構瘤、神經纖維瘤等顱腦腫瘤，先天畸形比如脊柱裂、蛛網膜下囊腫引起的性早熟。③有精神疾病史或家屬拒絕者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經紹興市婦幼保健院醫學倫理學委員會審批通過（倫理學審批號：2018035）。

1.2 方法

大補陰丸組予以大補陰丸口服，每次6g，每天2 次，早晚口服，連續治療6 個月。滋陰顆粒組予以滋陰顆粒劑方（七貼含知母6g、黃柏6g、熟地黃9g、龜甲9g、茯苓6g、柴胡3g、當歸3g、白芍6g，水煎后制成顆粒劑，14 盒）服用方法：每次1 盒，使用50ml 水沖服，每天早晚各1 次，連續治療6 個月。同時囑飲食均衡，避免攝入含有雌激素的食物、藥物，避免使用含雌激素的化妝品、保健品等。

1.3 觀察指標

分別于治療前（0 個月）、治療后3 個月和治療后6 個月時監測血常規、肝腎功能，記錄臨床不良反應。

在治療前（0 個月）、治療后3 個月和治療后6 個月時進行調查，記錄大補陰丸組和滋陰顆粒組女童的身高、體質量、乳核指數、Tanner 分期、骨齡、子宮卵巢B 超數據（子宮和卵巢的長、寬、厚）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和泌乳素（prolactin，PRL）水平；按照中醫癥候評分（traditional Chinese medicine symtom score，TCMSS），根據《中醫兒科常見病診療指南》[13]，結合臨床經驗，選擇以下幾種性早熟常見癥狀來計算TCMSS，具體如下：潮熱盜汗、乳房發育、陰道分泌物增多、咽干口燥、大便干結、喜食油膩、舌紅絳、少苔或無苔，每發現一個癥狀記2 分，治療后好轉記1 分，無癥狀不記分。然后對每位患兒按照中醫癥狀模式評分。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行處理分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗，非正態分布的數據采用秩和檢驗，以四分位數[M（Q1，Q3）]表示，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 治療前后乳核指數比較

治療后3 個月和6 個月，兩組患兒的乳核指數均比治療前（0 個月）減少，差異均有統計學意義（P<0.05），且兩組治療效果相當，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后乳核指數比較（ ）

表2 兩組患兒治療前后乳核指數比較（ ）

注：LMNI.左乳核指數；RMNI.右乳核指數；與治療前（0 個月）大補陰丸組LMNI 比較，*P<0.05；與治療前（0 個月）大補陰丸組RMNI比較，#P<0.05；與治療前（0 個月）滋陰顆粒組LMNI 比較，△P<0.05；與治療前（0 個月）滋陰顆粒組RMNI 比較，▲P<0.05

2.3 治療前后子宮體積、卵巢體積比較

治療前，兩組患者的子宮、卵巢體積比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6 個月后，兩組的子宮和左側卵巢體積均較治療前明顯縮小，差異有統計學意義（P<0.05）；大補陰丸組的右側卵巢體積較治療前略縮小，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后子宮和卵巢體積比較（，cm3）

表3 兩組患兒治療前后子宮和卵巢體積比較（，cm3）

注：UV.子宮體積；ROV.右側卵巢體積；LOV.左側卵巢體積；與治療前（0 個月）大補陰丸組比較，*P<0.05；與治療前（0 個月）滋陰顆粒組比較，#P<0.05

2.4 治療前后FSH、LH 和E2比較

治療前，兩組的FSH、LH 和E2比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，滋陰顆粒組的FSH、LH 和E2與治療前（0 個月）相比明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后大補陰丸組的FSH比治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.001），LH 和E2比治療前略有降低，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前后FSH、LH 和E2比較[M（Q1，Q3）]

2.5 治療前后中醫癥候評分比較

治療前（0 個月）與治療后（3 個月、6 個月）兩組中醫癥候評分比較，治療后兩組的中醫癥候評分均低于治療前（0 個月），差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組患兒治療前后中醫癥候評分TCMSS 比較（，分）

表5 兩組患兒治療前后中醫癥候評分TCMSS 比較（，分）

3 討論

古代中醫文獻中并沒有性早熟的診斷，現代醫學對于本病，中醫和西醫病名一致。中醫認為性早熟是由于腎陰不足、累及肝陰，導致腎之陰陽失衡、相火偏旺[11]。故中醫性早熟的主證是陰虛火旺證，通常伴有痰濕壅滯證、肝郁化火證等兼證，單純的陰虛火旺證很少見。大補陰丸是由黃柏、知母、龜板、熟地黃、豬脊髓組成[14]，大補陰丸治療陰虛火旺證[15]，臨床用于治療兒童性早熟已經近20 年。

現代醫學認為，性早熟是由于HPGA 提前啟動、促性腺激素釋放激素（gonadotropin–releasing hormone，GnRH）過早分泌而引起。神經肽吻素（kisspeptin，KISS）基因是明確的中樞性性早熟基因[16]。研究發現，滋陰瀉火類的中藥能夠降低性早熟大鼠KISS 基因的表達，從而抑制大鼠的性早熟[17,18]。本研究結果也證明滋陰顆粒劑方對性早熟女童有效。

由于設計兒童研究的倫理限制，本次研究未設置陰性對照組，研究以大補陰丸作為陽性對照組，用滋陰顆粒劑方作為治療組。本研究結果表明，治療后兩種藥物均可阻止性早熟女童乳腺乳核增大減少中醫癥候的評分。在子宮容積和卵巢容積方面，滋陰顆粒組略優于大補陰丸組。在性激素水平方面，治療后兩組的FSH 均有顯著改變，在LH 和E2方面，滋陰顆粒組略優于大補陰丸組。在治療的一段時間，有一部分指標差異無統計學意義，考慮原因，可能是因為ICPP 在前期進展不快，也可能是因為沒有陰性對照組，因此組間差異無統計學意義。綜上所述，在本次觀察中提示大補陰丸組和滋陰顆粒組，對女童特發性性早熟均有顯著效果，能降低性激素的水平，延緩發育的時間，操作方便，依從性強，臨床值得應用。