遠程缺血預適應在心血管系統中的研究現狀與進展*

馬 創，劉惠燕，田 蓓 綜述，孫紅霞△審校

1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院心病科，上海 200032；2.上海健康醫學院附屬周浦醫院心內科，上海 201318

遠程缺血預適應(RIPC)是指在遠端靶器官(如上肢、下肢)應用充氣止血帶交替進行充氣與放氣，達到短暫非致命性缺血與再灌注的一種無創的治療策略，它通常用于手術或非手術患者，保護特定器官或心臟血管床免受預處理或后處理的缺血刺激，以便更好地保護身體免受隨后或更長時間缺血發作的有害影響[1]。RIPC是自然、安全、非藥理、非侵入、非麻醉的預處理方式，它技術簡單、價廉、無創、安全，是一種可行的智能方法。1993年YELLON等[2]首次報道RIPC對人體心臟有保護作用。《黃帝內經》曰：“心者君主之官”。故筆者將對RIPC在心血管領域的最新研究報道進行綜述，以期為更廣泛的醫學領域開展RIPC醫療護理工作提供循證依據。

1 RIPC應用模式

多數情況下在患者四肢放置充氣止血帶，充氣1次為局部缺血，放氣1次為再灌注。一般為單側RIPC，3～4個周期，5 min局部缺血，5 min再灌注，持續30～40 min，袖帶壓力為24～30 kPa(180～250 mm Hg)。特殊情況：單側20 min局部缺血，20 min再灌注；或單側5 min局部缺血，10 min再灌注；或雙側5 min局部缺血，5 min再灌注。目前RIPC暫無統一模式，預處理方法的完善性、劑量精確性以及結果的有效性需要臨床醫護人員進一步研究確認。

2 RIPC作用機制

RIPC的潛在作用機制仍有待闡明。有證據表明，它對缺血的保護作用主要與神經元、體液和免疫相關通路以及多種生物分子和信號通路有關，在各種模型中，RIPC的心臟保護體液機制已被證明，包括疏水肽、阿片肽、腺苷、前列環素、內香豆素、內源性大麻素、降鈣素基因相關肽、白三烯、去甲腎上腺素、腎上腺髓質素、促紅細胞生成素、載脂蛋白、胰高血糖素樣肽-1等[3]，或者通過調節循環炎癥細胞因子，起到對缺血再灌注(I/R)損傷的保護。然而RIPC如何保護特定器官與心血管床免受侵害的潛在機制仍不完全清楚。

3 RIPC在心血管系統中的研究現狀

RIPC最早應用于心臟患者，但同在心血管系統中，不同保護策略顯示出相互矛盾的結果。

3.1國外RIPC在心血管系統中的研究現狀 VANEZIS[4]2019年報道應用RIPC后患者心肌梗死面積減小，并可誘導心室重塑，結果表明RIPC可降低心肌水腫程度、心肌保護指數和術后主要心血管事件的發生率。LIU等[5]的一項前瞻性隊列研究顯示，在640例接受經橈動脈冠狀動脈造影的患者中，有322例患者在造影前接受RIPC，結果表明RIPC有助于減少橈動脈閉塞的發生。EJIRI等[6]的一項隨機對照試驗分析了RIPC對選擇性經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后心肌損傷的保護作用，但吸煙因素與RIPC相互作用，是PCI術后心肌損傷發生率的獨立預測因子。KEPLER等[7]的研究顯示，RIPC組術后動脈僵硬度有明顯改善，并具有心肌保護作用。PRYDS等[8]的一項納入21例患者的隨機假對照試驗表明，長期的RIPC治療對代償性慢性缺血性心力衰竭患者有輕微的抗炎作用，對N端前腦鈉肽水平升高的患者有抗重塑作用。MANCHUROV等[9]2020年報道的一項研究結果顯示，首次PCI之前進行RIPC可顯著降低ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者心力衰竭的發生率。STOKFISZ等[10]關于非體外循環冠狀動脈搭橋術的研究指出，RIPC可以減少冠狀動脈搭橋術患者急性腎損傷的發生，并防止術后血清肌酐水平升高。KOSIUK等[11]2020年報道RIPC可降低心房顫動的誘導性和可持續性，這可能是由心房電生理特性的改變所介導，RIPC可以用作減少心房顫動患者負擔的簡單非侵入性手術。

3.2國內RIPC在心血管系統中的研究現狀 JIN等[12]所進行的一項隨機對照試驗表明，RIPC可減輕圍術期心肌損傷和肺I/R損傷，并可改善臨床預后，包括縮短ICU住院時間、降低術后6 h和24 h超敏肌鈣蛋白水平。在雷紅濤等[13]納入11篇論文的Meta分析中，RIPC組961例，對照組951例，結果顯示，RIPC可以降低PCI患者術后主要心血管事件、心肌梗死的發生率，對心肌有明顯的保護作用。馮林娟等[14]2019年報道的一項納入7項隨機對照研究的Meta分析結果顯示，RIPC組心肌梗死發生率及心肌肌鈣蛋白低于對照組。石光等[15]2019年報道的一項隨機對照研究結果顯示，RIPC可改善瓣膜置換術患者的心、腎功能，并且RIPC組的體外循環時間、主動脈阻斷時間、ICU住院時間和總住院時間均少于對照組。金秋水[16]納入19篇隨機對照試驗文獻(15篇中文，4篇英文，共計1 041例患者)進行Meta分析，結果顯示RIPC組術后心肌損傷標志物水平低于對照組，術中心臟自動復跳率高于對照組。

通過以上研究發現，在與心臟有關的手術中，以及心肌梗死、心房顫動、心力衰竭、動脈閉塞等患者中，RIPC能夠起到保護心肌的作用，可以縮小患者心肌梗死范圍、降低心肌水腫程度，影響心力衰竭患者炎癥和心臟重塑，并且降低患者術后心血管事件發生率及縮短ICU住院時間[17]。

3.3RIPC在心血管系統中研究存在的分歧 HAUSENLOY等[18]和MEYBOHM等[19]兩個大規模、多中心、隨機對照試驗并沒有證實先前RIPC對心臟有益的結果。STATHER等[1]對血管外科RIPC的系統評價顯示，接受RIPC血管手術的患者在死亡率、腎功能不全、心肌梗死、心肌損傷或住院時間方面的差異無統計學意義；但對接受PCI術的Meta分析顯示，心肌梗死和急性腎損傷顯著減少；然而，這些結果在接受冠狀動脈搭橋術的患者中沒有再現。TUTER等[20]2019年報道的87例缺血性心臟病患者的隨機對照研究結果顯示，RIPC對冠心病搭橋術、心肺搭橋術和丙泊酚麻醉均無影響，但是丙泊酚可能會干擾RIPC的心臟保護作用，在一定程度上解釋了為什么在心臟手術中RIPC的臨床研究是中性的結果。HALLER等[21]2020年報道了一項Meta分析，該分析檢索至2017年12月，分別在PubMed、Embase、Web of Science中，評估RIPC的隨機對照試驗。共納入23項隨機對照試驗(其中2 118例STEMI患者；2 048例接受擇期PCI治療)，結果提示RIPC可減少患者的心肌損傷，但作者認為減少的幅度小，不太可能對臨床事件產生重大影響。CHEN等[22]2020年發表的一篇Meta分析，該分析檢索至2019年9月，在長期和短期隨訪中，RIPC對改善臨床結局沒有明顯益處，這種結果可能與作者檢索方式、數據庫等局限性有關。

RIPC在心血管系統中護理效果的研究存在分歧，表明RIPC保護機制尚不清楚，模式不統一，例如麻醉藥物使用、手術方式等諸多混雜因素影響，可能是結果產生分歧的原因。目前，RIPC技術正在被應用到更廣泛的醫學領域，在心血管系統中，RIPC的生物學機制正在被更深入地研究，在未來的研究中，尋找RIPC最有效的強度和時機，研究其作用的持續性，顯得尤為迫切。但其在減輕I/R損傷方面的臨床有效性仍有待于更好的研究設計和更大規模、多中心的臨床試驗。

4 小 結

RIPC是一種依賴于機體內源性I/R損傷保護模式的現象。在RIPC中，一個器官或組織的非致命短暫I/R可以保護器官或組織免受隨后致命的I/R損傷。RIPC不僅應用于心臟領域，也應用于腦、腎、肝、腸、運動骨骼肌等更廣泛的領域。近年來，RIPC已漸漸成為臨床研究熱點，但研究結果不一，筆者總結有以下原因：(1)隊列異質性大，如性別、年齡等因素，混雜的共病因素如高血壓、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、心臟病等。(2)臨床研究方案、干預性質、手術類型、麻醉方案、醫療技術、手術程序、保護方案等存在差異。(3)麻醉藥物與RIPC的相互影響，最佳受益者類型，以及如何更有效地傳遞器官保護等也是重要的影響因素。(4)納入樣本量，圍術期不良事件風險評估水平，報告的主要及次要結果存在區別。(5)目前RIPC預處理護理模式及方案不統一，包括最佳位置、重復頻率、持續時間等存在分歧。以上諸多異質性是影響RIPC臨床療效的重要因素。

在未來的臨床醫療和護理過程中，首先，在不可控因素方面，醫護人員應該有效控制混雜因素，包括患者年齡、性別、共病等影響；明確臨床研究方案及干預性質、細化手術類型、精確麻醉劑量及方案、考慮不同地區醫療技術限制、制訂標準化手術程序等。其次，在可控因素方面，醫護人員盡力做到精準量化RIPC預處理部位、時間、頻率、方法及使用劑量，盡量使可控因素同質化。如果醫護人員在研究中可以有效控制混雜因素，精準量化可控因素，積極發揮保護性因素作用，那么醫護人員可以通過臨床研究，制訂并不斷完善RIPC護理操作流程，使其標準化并可推廣。RIPC是個令人興奮的前沿，它是無傷害、低成本、有效的干預方法，值得醫護人員進一步研究和運用于臨床，并讓更多患者受益。